赵冬：北京市非瓣膜病心房颤动患者血栓栓塞事件的发病风险及影响因素
心房颤动是最常见的心律失常之一。年全球心房颤动患者约万人。我国居民心房颤动患病率为0.77％，60岁以上显著升高，80岁以上老年人患病率达7.5％;预计至年，我国60岁以上人群中约有超过万人罹患心房颤动;随着人口老龄化的加速，预期我国心房颤动患者数还将明显增加。心房颤动是缺血性脑卒中的重要危险因素。Framingham心脏研究表明，心房颤动患者脑卒中的发生率约是非心房颤动患者的5倍。心房颤动患者发生脑卒中的风险与其基线特征密切相关。既往研究显示，高龄(年龄＞65岁)、高血压、糖尿病、既往血栓栓塞病史、充血性心力衰竭、血管疾病(心肌梗死、周围血管病和动脉斑块病史)和女性等是心房颤动患者发生脑卒中的危险因素，并基于这些危险因素开发了可用于评估NVAF患者血栓栓塞事件发生风险的CHA2DS2－VASc评分系统，即年龄65～74岁、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、血管疾病、以及女性分别计1分，年龄≥75岁、既往脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)/血栓栓塞分别计2分。目前，国内外最新的指南和专家共识均推荐采用CHA2DS2－VASc评分系统进行脑卒中风险的评估，并以此指导抗凝策略。年美国的心房颤动指南推荐男女两性CHA2DS2－VASc评分分值≥2分的患者应口服抗凝药(oralanticoagulant，OAC);我国年的心房颤动专家共识也做出了相似的推荐。然而，近来一些研究显示女性心房颤动患者(特别是75岁以下女性心房颤动患者)血栓栓塞的风险未见明显升高。因此，年欧洲心脏病学会(ESC)的心房颤动指南对男性和女性心房颤动患者做出了不同推荐，男性患者仍然是CHA2DS2－VASc≥2分时推荐服用OAC预防血栓栓塞，而女性患者则是CHA2DS2－VASc≥3分时推荐OAC，即去除了“女性”因素在评分中贡献的1分。在中国人群中心房颤动患者的血栓栓塞事件相关风险的分析主要
本研究NVAF患者的住院资料来源于“北京市出院患者信息系统”。该系统覆医院以外的全医院，收集了住院患者的病案首页及附页的信息，包括人口学信息、入院及出院日期、出院诊断(包括1个主要诊断和7个其他出院诊断)及手术信息等，其中出院诊断参照《国际疾病分类第十次修订本临床版》(ICD－10)进行编码，手术信息参照《国际疾病分类第九版临床修订本手术与操作》(ICD－9－CM－3)。本研究纳入出院日期在年1月1日至年12月31日，3年间18岁及以上的北京市户籍患者中出院诊断包含NVAF的病例，排除了接受导管射频消融术以及住院期间死亡的病例，最终共纳入例。患者出院后1年内血栓栓塞事件的发生情况来源于“北京市出院患者信息系统”和“北京市死因监测系统”的整合和链接，通过病例查重获取由于血栓栓塞事件而入院或死于血栓栓塞事件的病例。在1年的随访期间有例患者(8.0％)发生了血栓栓塞事件。
2．相关定义:
NVAF指主要出院诊断或其他出院诊断中，ICD－10编码包含心房颤动或房扑(I48)，排除主要出院诊断或其他出院诊断包含瓣膜性心房颤动者。血栓栓塞事件定义为缺血性脑卒中(I63)、TIA(G45)、动脉栓塞(I74)、和肺栓塞(I26)。CHA2DS2－VASc评分根据年龄、性别和伴随疾病来计算:年龄65～74岁、女性、充血性心力衰竭(I50)、高血压(I10－I13、I15)、糖尿病(E10、E11)、血管疾病(包括急性心肌梗死I21、I22，动脉粥样硬化I70、主动脉动脉瘤和动脉壁夹层形成I71、未特指的外周血管疾病I73.9)各计1分，年龄≥75岁计2分，既往血栓栓塞病史计2分。
3．质量控制:
“北京市出院患者信息系统”的常规质控主要包括北京市公共卫生信息中心与北京市统计局每年对全市二级及二级以上医疗机构进行联合执法检查，并组织专家对住院病案首页及附页进行抽查，确保数据上报质量的真实性。此外，本研究还对信息系统中数据的完整性和准确性进行了专项核查，核查结果显示:姓名、性别、出生日期、入院日期和出院日期等关键信息的完整性均在99％～％，姓名和主要出院诊断等关键信息填写的准确性为98％～％。
4．统计学分析:
采用SAS9.2软件和SPSS20.0软件分析数据。年龄等正态计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验;CHA2DS2－VASc评分分值等偏态计量资料以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。血栓栓塞事件的发病风险采用人年发病率表示。采用Kaplan－Meier法比较不同性别和CHA2DS2－VASc评分患者血栓栓塞事件的发生风险，绘制风险曲线，并进行Log－rank检验。采用多因素Cox回归模型分析患者发生血栓栓塞事件的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1．患者的一般特征:共入选例NVAF患者，平均年龄(72.7±10.2)岁，其中女性例(48.2％)。有例患者(20.0％)的主要出院诊断为心房颤动。伴随疾病患病率最高的是高血压67.0％，其次是充血性心力衰竭45.4％和糖尿病21.7％。CHA2DS2－VASc评分中位数为4分，CHA2DS2－VASc评分≥2分的患者占91.7％。男女两性患者相比，女性年龄更大，CHA2DS2－VASc评分分值更高，高血压、充血性心力衰竭和糖尿病更多(P均＜0.，表1)。在1年的随访期间，共例(8.0％)患者发生血栓栓塞事件，其中以缺血性脑卒中为主(例，占78.2％)，其次是TIA(例，占17.6％)。与未发生血栓栓塞事件的患者相比，性别差异无统计学意义(P=0.);发生事件的患者年龄更大，CHA2DS2－VASc评分分值更高，伴随更多的高血压、缺血性脑卒中、TIA、以及糖尿病，而伴随充血性心力衰竭和急性心肌梗死的患者更少(P均＜0.，表2)。
2．血栓栓塞事件的发病风险:
在1年的随访期间，血栓栓塞事件的人年发病率为8.4/人年，95％CI为8.1/人年～8.8/人年;其中，缺血性脑卒中的人年发病率为6.6/人年，95％CI为6.3/人年～6.9/人年。不同性别患者的分析结果显示，血栓栓塞事件的人年发病率随着CHA2DS2－VASc评分分值的升高而上升，男性患者由CHA2DS2－VASc评分为0分组的1.8/人年上升至CHA2DS2－VASc评分≥6分组的19.9/人年，女性患者由CHA2DS2－VASc评分为1分组的3.7/人年上升至CHA2DS2－VASc评分≥6分组的16.2/人年(表3)。Log－rank检验结果显示，男性患者中，不同CHA2DS2－VASc评分整体比较，差异有统计学意义(P＜0.);两两比较1分组和0分组相比，差异无统计学意义(P=0.)，≥2分组和0分组、1分组相比，差异均有统计学意义(P均＜0.);女性患者中，不同CHA2DS2－VASc评分整体比较，差异有统计学意义(P=0.);两两比较2分组和1分组相比，差异无统计学意义(P=0.)，≥3分组和1分组(P=0.)、2分组相比(P＜0.)差异均有统计学意义(图1)。以缺血性脑卒中作为终点事件的分析显示出相似结果(图表略)。
图1男女两性不同CHA2DS2－VASc评分组的血栓栓塞事件发生风险Log－rank检验:P男性＜0.，P女性=0.。
3．血栓栓塞事件发生的影响因素:
多因素Cox回归分析中，高龄、基线伴随高血压、糖尿病、既往血栓栓塞病史是血栓栓塞事件发生的危险因素，女性、基线伴随充血性心力衰竭和血管疾病对事件发生的影响并未达到统计学意义(表4)。讨论
本研究通过整合北京市出院患者信息系统和北京市死因监测系统的信息，评价“真实世界”中NVAF患者的临床特征、1年随访期间的血栓栓塞事件发生率以及血栓栓塞事件的影响因素。研究显示，NVAF患者血栓栓塞事件的人年发病率为8.4/人年，事件的发生以缺血性脑卒中为主，高龄、基线伴随高血压、糖尿病、既往血栓栓塞病史是事件发生的危险因素。
本研究中，在1年的随访期间中，NVAF患者缺血性脑卒中发病率为6.6/人年，与我国其他研究报道的数据相似。例如，在对我国急诊心房颤动患者1年随访中，有7.4％的患者发生脑卒中，伴随高血压的急诊心房颤动患者中脑卒中发病率更高，达8.7％;北京地区的一项NVAF患者研究，在1年的随访中，缺血性脑卒中的年发病率为5.3％。与国外研究相比，我国心房颤动患者缺血性脑卒中的发生风险显著较高。美国的一项队列研究显示，在中位时间11.8年的随访中，美国绝经后女性心房颤动患者的脑卒中或TIA的累积发病率为7.6％;瑞典心房颤动队列研究显示，在平均1.5年的随访中，心房颤动患者的缺血性脑卒中的人年患病率为4.5/人年。在同为亚洲人群的日本人群中，心房颤动患者的脑卒中风险也低于我国:一项日本的数据库联合分析显示，在平均1.4年的随访中，日本未抗凝的NVAF患者缺血性脑卒中的人年发病率为1.33/人年。本研究及其它国内研究显示的NVAF患者较高的脑卒中/血栓栓塞风险可能与我国患者中高血压和糖尿病等伴随疾病比例较高，且抗凝治疗率较低有关，提示应加强对NVAF患者伴随疾病的控制和抗凝治疗，以降低患者血栓栓塞事件的发病风险。本研究发现，高龄、基线伴随高血压、糖尿病及既往血栓栓塞病史是血栓栓塞事件发生的危险因素。需
本研究显示充血性心力衰竭和血管疾病对血栓栓塞风险的影响也未见统计学意义。可能原因在于:基线伴随充血性心力衰竭或血管疾病的患者与不伴有此疾病者相比，基线合并有急性心肌梗死的比例较高，而合并缺血性脑卒中的比例较低，而缺血性脑卒中是NVAF患者发生血栓栓塞事件的重要危险因素，所以调整了其他基线伴随疾病的作用之后，结果显示基线伴随充血性心力衰竭或血管疾病对血栓栓塞事件发生的影响无统计学意义。几项中国的研究也有相似发现，充血性力心衰竭和血管疾病并不影响血栓栓塞事件的发生。
本研究的优势是利用覆盖全市二级医院的信息系统，获得了医院NVAF住院患者的信息，研究对象人数大、代表性好。此外，通过链接覆盖全市的出院信息系统和死因监测系统，可以获得NVAF患者出院后特定时期内发生的所有血栓栓塞事件，能够较好地反映“真实世界”中NVAF的住院病例特征及预后情况。近年来这种利用常规卫生信息系统建立的全人群队列研究已经成为欧美国家临床流行病学研究的一种主要形式。例如，丹麦和瑞典等国已利用出院和死因监测系统建立了全国性的心血管病出院患者二级预防队列，开展的预后研究为临床指南的制定提供了很多重要的证据，为改善临床实践发挥了重要作用。
本研究的局限性有如下两点。首先，本研究是回顾性地收集常规卫生系统资料，存在一定的信息缺失。其次，本研究无法获得患者住院期间及出院后的药物治疗信息，无法评估抗凝治疗情况对患者发生血栓栓塞事件的影响。但既往研究表明，我国心房颤动患者出院后抗凝药的使用率显著下降，在社区患者中华法林的使用率低于3％，以此推测本研究人群在出院后的抗凝药物应用对结果的影响有限;此外，本研究还排除了行心房颤动导管射频消融术的患者以减少这些患者术后复律和抗凝治疗对分析结果的影响。
综上所述，北京市NVAF患者的血栓栓塞事件发病风险高于国外人群的发病水平，高龄、伴随高血压、伴随糖尿病及既往血栓栓塞病史，是NVAF患者发生血栓栓塞事件的危险因素，提示应加强对NVAF患者的抗凝治疗和对伴随疾病的控制，以降低血栓栓塞事件的发病风险。
作者：郭阳赵冬孙佳艺王淼刘静