1.文章来源介绍
纽约大学医学院EdwardA.Fisher及IraJ.Goldberg研究团队合作于年2月3日在CirculationResearch杂志上发表了题为“AtherosclerosisRegressionandCholesterolEffluxinHypertriglyceridemicMice”的文章，利用动脉粥样硬化消退小鼠模型和诱导脂蛋白脂酶（LPL）缺陷小鼠模型，发现小鼠动脉粥样硬化消退是由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低驱动的，并不受高甘油三酯血症(HyperTG)和血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的影响。
2.研究背景及科学问题
动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病等心血管疾病(CVD)的主要原因，而脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础。尽管将HyperTG与动脉粥样硬化联系起来的实验模型有限，但大量的实验研究已经证明提高HDL-C和载脂蛋白A1(ApoA-I）水平是有益的[1]。例如，临床研究表明注入HDL或类似HDL的颗粒，患者动脉粥样硬化的病程发展会减缓[2]。但其他的增加HDL-C方法，如通过抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)来阻止富含TG的脂蛋白与HDL之间的胆固醇交换，并没有达到像预期那样能改善动脉粥样硬化[3]。那么由HyperTG引起的HDL-C水平的降低是否会影响动脉粥样硬化的形成？本文就这一问题展开了研究。
3.重要发现
（1）LPL缺陷增加VLDL-TG、降低HDL-C；而hCETP过表达进一步降低了HDL-C
本文构建了LPL对照组(Lplfl/fl)小鼠和他莫西芬诱导全身LPLKO(iLpl-/-)小鼠，用该模型模拟HyperTG和HDL-C降低的表型；另外用高脂饮食诱导的Ldlr-/-小鼠模型模拟动脉粥样硬化病变表型。将Ldlr-/-小鼠形成动脉粥样硬化病变的主动脉弓分别移植到的iLpl-/-和Lplfl/fl小鼠中，在此基础上，又给小鼠过表达人胆固醇酯转移蛋白（hCETP），接着分析LPL缺陷和hCETP过表达引起的脂蛋白谱变化情况，发现最显著的改变是LPL缺陷增加了VLDL-TG、降低了HDL-C,而hCETP的表达进一步降低了HDL-C。
（2）LPL缺陷介导的HyperTG并不影响动脉粥样硬化消退
为了探究LPL缺陷介导的HyperTG对动脉粥样硬化消退的影响，作者采用了主动脉移植模型和无创模型进行验证。主动脉移植模型是将Ldlr-/-小鼠动脉粥样硬化病变的主动脉弓分别移植到LDL-C正常的iLpl-/-和Lplfl/fl小鼠，将Ldlr-/-小鼠作为对照组。无创模型则是把高脂喂养16周同时用寡核苷酸（LDLRASO）治疗的LpLfl/fl和iLpl-/-小鼠作为实验组，高脂喂养16周不予处理的LpLfl/fl小鼠作为对照组。同时，在这两种模型的基础上另外设置一组相同处理并同时过表达hCETP的实验组。作者发现移植的动脉粥样硬化病变主动脉弓在正常的LDL-C水平下或经过LDLRASO治疗后，相对于对照组，其病变面积或巨噬细胞含量（动脉粥样硬化改善的指标）都有下降，但在LPL缺陷/hCETP表达组和未表达的小鼠之间没有明显差异。作者进一步评估了小鼠斑块的坏死核心、纤维帽和胶原蛋白及小鼠主动脉根部斑块的面积，发现这些指标在LPL缺陷/hCETP表达组和未表达的小鼠之间也没有明显差异。因此，作者认为小鼠动脉粥样硬化消退是由LDL-C降低驱动的，并不受LPL缺陷介导的HyperTG和HDL-C减少的影响。
（3）LpL缺陷介导HyperTG能降低HDL-C和高密度脂蛋白颗粒数（HDL-P），但不损害胆固醇外排能力（CEC）
作者将iLpl-/-和Lplfl/fl小鼠进行对比，发现iLpl-/-小鼠的HDL-C、HDL-P水平显著降低，但ABCA1介导胆固醇的流出量及总CEC并未明显减少。同时，计算单个HDL-P的CEC和ABCA1介导的胆固醇流出量时，Lplfl/fl和iLpl-/-小鼠间也没有显著差异。此外，作者测量了3个LPL缺陷导致的HyperTG患者血液中的HDL-P和CEC水平，结果表明，HyperTG导致HDL-P的数量明显减少，但LPL缺陷患者总CEC没有变化。因此作者认为HyperTG并不会产生功能失调的HDL；HDL的重要功能，即胆固醇外排能力（CEC）即使在存在严重HyperTG的情况下也能够维持正常水平。
5.重要性本研究发现小鼠LPL缺陷介导的HyperTG并不影响HDL-C的外排；此外，LPL缺陷和CETP过表达引起的HDL-C和HDL-P的降低并不影响动脉粥样硬化消退，这说明动脉粥样硬化的形成并不取决于血液TG和HDL-C的水平，而是和LDL-C有关，这为动脉粥样硬化相关疾病的治疗提供了新的视野。
5.存在问题及分析文中发现LPL缺陷会增加循环TG及降低HDL-C，但TG的增加和HDL-C的降低并不影响动脉粥样硬化的消退。那么LPL是否可能通过影响LDL-C进而影响动脉粥样硬化的消退？以及LPL是如何直接影响心血管疾病的？这些问题仍有待进一步研究。
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