冠状动脉微血管功能障碍（CMD）与多种心血管疾病存在密切联系，尽管研究者已阐明了CMD在一些疾病中的病理生理机制和预后影响，但目前尚无针对CMD的治疗方法。
年7月，MarcoGiuseppeDelBuono博士在JACC上发表了一篇综述，总结了CMD的病理生理机制、评估方法、与多种心血管疾病的联系，以及潜在的治疗策略。CMD导致缺血的机制
冠状动脉微循环是指心脏中由微动脉、毛细血管和微静脉组成的微循环系统。影响冠状动脉微循环结构和功能而导致冠状动脉血流受损并最终引起心肌缺血的疾病统称为CMD。
1.分子机制有研究者认为由细胞活性氧（ROS）过度产生和积累引起的氧化应激及炎症反应，是驱动CMD发展的关键机制。体外和体内研究表明，细胞内ROS浓度的增加促进了NO在过氧亚硝酸盐自由基中的转化，导致NO介导的血管扩张功能受损，并通过激活RhoA/Rho-激酶途径增强ET-1（血管收缩剂激动剂）的血管收缩活性。2.功能紊乱导致CMD的功能紊乱可能与血管扩张异常和/或冠状动脉微血管痉挛有关。血管扩张受损可能是由内皮依赖性和/或非内皮依赖性机制引起的，NO和其他内皮源性血管舒张因子的产生减少和/或降解增强，可导致血管舒张能力减弱；非内皮依赖性机制目前尚不清楚。微血管痉挛与内皮功能紊乱和血管活性张力的存在密切相关。3.结构异常在有CAD危险因素或有潜在心肌病的患者中，结构异常更加常见。与CMD相关的结构异常主要表现为壁内动脉和毛细血管的管腔狭窄、血管周围纤维化和毛细血管稀疏，通常伴有左心室质量增加。CMD的评估
CMD的评估方式包括非侵入性和侵入性检查，通常遵循“先无创，后有创”的原则。
1.非侵入性检查不同的非侵入性检查可用于描述CMD的特征。如使用非侵入性检查，则只有在使用计算机断层扫描冠状动脉造影（CTCA）或侵入性冠状动脉造影（ICA）排除了阻塞性CAD后，才能诊断CMD。经胸多普勒超声心动图可以测量冠状动脉血流速度比（CFVR），在无任何心外膜血流受限的情况下，CFVR是衡量冠状动脉微血管功能的可靠指标。该检测方法主要用于左前降支，难以测量动脉直径和冠脉血流。正电子发射断层扫描（PET）是CMD无创评估的金标准，它可以通过量化最大心肌血流（MBF）来测量心肌灌注储备（MPR），可评估所有冠状动脉区域。心血管磁共振成像（CMR）可以同时评估心脏解剖学、形态学、功能和心肌灌注。压力灌注CMR常规用于评估疑似阻塞性CAD患者的心肌缺血，对疑似CMD患者也有诊断价值。CT首过心肌灌注成像与CMR类似，可以对心肌血流和心肌灌注储备进行（半）定量评估。CT成像是一种很有前途的技术，通过CTCA和CT灌注扫描相结合，一次检查就可以排除心外膜冠状动脉病变和评估微血管功能。2.侵入性检查冠状动脉造影主要用于排除阻塞性冠状动脉病变，还可获得冠状动脉微循环的信息。冠状动脉慢血流现象是CMD的表现之一，其特点是在非阻塞性CAD存在的情况下，冠状动脉远端发生血流灌注延迟。冠状动脉慢血流的定义标准包括心肌梗死溶栓指数（即TIMI）和校正的TIMI帧数（25帧）。通过冠状动脉内多普勒或热稀释法，可测量冠状动脉血流储备（CFR）和微血管阻力，全面评估微血管的扩张和收缩反应，并可鉴别诊断微血管扩张受损和微血管过度收缩。通过热稀释法可间接估计CFR。基于热稀释法的微血管阻力指数（IMR）可反映微循环阻力高低，不受血流动力学及心外膜狭窄病变的影响，重复性好。CMD与多种心血管疾病
CMD在各类心血管疾病中普遍存在，可能影响特定人群的病理生理机制和预后。
1.不伴阻塞性CAD、心肌病和瓣膜性心脏病（1）缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）原发性微血管性心绞痛（MVA）常用来描述在没有CAD的情况下，由CMD引发的心肌缺血。在MVA中，达40%的患者出现心肌缺血症状，而冠脉造影正常或接近正常。COVADIS研究组提出了MVA诊断标准，符合以下四项标准，可诊断为明确的微血管性心绞痛：1）存在心肌缺血的症状和体征；2）没有阻塞性CAD（冠状动脉狭窄＜50%或血流储备分数＞0.80）；3）存在心肌缺血的客观证据；4）存在冠状动脉微循环功能受损的证据。（2）心肌梗死伴非阻塞性CADCMD通常表现为稳定的缺血性心脏病，同时也是导致非阻塞性CAD心肌梗死的潜在原因。非梗阻性冠状动脉疾病心肌梗死（MINOCA）最常见的原因是与血栓栓塞有关的冠状动脉微循环障碍或微血管痉挛。（3）Takotsubo综合征CMD可能是Takotsubo综合征（TSS）的发病机制之一。CMD在大多数TTS患者中是可逆的，冠状动脉慢血流的TTS患者的临床表现更严重，长期临床结果也更差。（4）经皮冠状动脉介入或冠状动脉搭桥术后的心绞痛即使在接受有效的经皮冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉搭桥（CABG）治疗的患者中，CMD也可能导致复发或持续的心绞痛。研究表明，在PCI术后因复发性心绞痛而接受冠脉造影检查的患者中，约有1/2患者的心肌缺血是由微血管或心外膜冠状动脉痉挛引起的。2.阻塞性CAD（1）慢性冠状动脉综合征在阻塞性CAD患者中，CMD可能同时存在，并决定了由无狭窄的动脉供应区域的心肌缺血，也可能协同促进放大心外膜血流受限区域的心肌缺血。此外，冠状动脉微循环长期适应狭窄远端的低灌注压，可能对微血管重塑和恢复正常基础冠脉血流后的最大血管扩张能力产生不利影响。（2）动脉硬化性急性冠状动脉综合征在急性冠状动脉综合征患者中，可能会出现急性CMD，即微血管阻塞（MVO）。MVO指的是尽管心外膜血管开放，但先前缺血区域的冠状动脉微循环无法再灌注。MVO的致病机制包括远端动脉血栓栓塞、缺血再灌注损伤与心肌细胞死亡、心肌水肿和/或炎症导致的微血管压迫。3.心肌疾病和瓣膜性心脏病（1）射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）多项研究显示，CMD在HFpEF的发生和预后中起重要作用。然而，CMD是否是导致HFpEF的心室重塑/舒张功能障碍的首要因素仍有待确定，HFpEF的心肌重塑特性也可能导致继发性CMD。有研究表明，患CMD的女性常有左心室舒张功能障碍，进展为HFpEF的风险增加；同时存在CMD和舒张功能障碍与HFpEF住院风险明显增加（5倍）有关。（2）糖尿病心肌病糖尿病患者的微血管损伤不仅与晚期糖化终产物沉积、血管炎症和NO生成的减少有关，而且还与疾病本身使内皮细胞减少，毛细血管表面积降低有关。（3）主动脉狭窄高达40%的主动脉瓣狭窄患者会在没有心外膜CAD的情况下出现心绞痛。心肌重塑、冠状动脉微血管功能和压力梯度的异常，是导致冠状动脉血流异常的原因。（4）浸润性心脏病CMD是法布雷病相关心肌病的一个重要特征，患者会在不伴阻塞性CAD的情况下出现心绞痛。近期研究表明，微血管功能的细微异常是心脏肥大前的表征，为早期干预提供了一个治疗窗。心脏淀粉样变以错误折叠的蛋白质组成的不溶性纤维素在细胞外沉积为特征。有研究证实，全身性淀粉样变患者可出现心绞痛，这种心绞痛与通过冠状动脉内超声多普勒测量的CFR异常有关。约25%的结节病患者有心肌受累，心绞痛是常见症状，而只有少数患者有阻塞性CAD。研究证实，结节病患者存在CFR降低，但具体机制尚不清楚。（5）肥厚型心肌病（HCM）HCM除了心肌细胞肥大外，还存在心肌细胞排列紊乱、间质纤维增厚包裹心肌细胞、二尖瓣异常以及冠状动脉微血管重塑等复杂的相互作用。这些结构异常与CMD有较强的相关性，在需氧量增加的情况下，可导致心肌缺血复发及其后遗症。（6）扩张型心肌病研究发现，伴有中度或重度心肌重塑的扩张型心肌病患者存在心肌灌注异常。然而，扩张型心肌病的灌注异常和心室功能障碍发生的时间先后关系尚需进一步研究证实。医源性CMD
在PCI或外科冠状动脉血运重建术后，可能出现医源性CMD。PCI手术患者发生CMD的机制是，支架手术过程中斑块的远端血管栓塞或功能改变，可能与既往已有的CMD重叠。在接受选择性PCI的稳定CAD患者中，PCI后立即测量的IMR（IMR≥25）可预测不良事件，表明在成功进行了心外膜冠状动脉血运重建后，CMD仍具有预后意义。
CMD的治疗
目前，尚无大规模随机临床试验研究CMD的具体治疗策略，因此，对CMD患者应根据风险因素和具体表型进行个体化治疗。
既往研究表明，体育训练、戒烟和减重对改善CFR、运动能力、心肺功能和CVD结局有益；在LDL-C水平较高或CVD风险较高的患者中，他汀类药物可改善CFR。第三代β-受体阻滞剂（如卡维地洛）及二氢吡啶类CCB可改善内皮功能、减少心肌需氧量和增加舒张期灌注时间。β-受体阻滞剂是HFrEF患者治疗的基石，还可以改善MVA患者的劳力型心绞痛症状，是MVA患者的一线治疗。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂对MVA患者以及有记录的心外膜冠状动脉痉挛患者有效。ACEI（特别是喹那普利）能逆转内皮功能障碍、改善CFR及心绞痛症状。正在进行的PRISTINE-HF试验将评估沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者微血管功能的影响。此外，雷诺嗪已被广泛用于小型随机临床试验，但在疗效评估方面存在不一致；伊伐布雷定可改善MVA患者的心绞痛和稳定的CAD患者的CFR；硝酸盐对CMD患者的效果不确切；磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂（如西地那非），可使微血管功能受损患者的CFR明显增加；法舒地尔（特异性Rho激酶抑制剂）可预防ACh引起的冠状动脉痉挛。由于MVA患者存在ET-1循环浓度升高，研究者进行了2个ET-1受体拮抗剂（阿曲生坦和达卢生坦）的小型试验，得到了较好的治疗效果。目前，正在对MVA患者进行齐泊腾坦（ETA受体抑制剂）的随机对照试验。近期研究证实，钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂可通过影响细胞因子和炎症介质、氧化应激诱导的内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖来发挥作用，而这些因素都与CMD有关。进一步动物实验证实，SGLT2i可改善糖尿病前期小鼠模型的CFVR和面积变化分数。EMPA-REGOUTCOME研究表明，恩格列净对改善CMD有潜在作用。正在进行的临床试验正在研究SGLT2i对HFpEF的影响（EMPEROR-PRESERVED、DELIVER试验），可能对CMD的治疗有指导意义。结论
冠状动脉微血管功能障碍（CMD）在有心血管危险因素的患者中普遍存在，并且与不良事件风险增加相关，是导致冠状动脉疾病（CAD）的一个重要原因。目前，不同心血管疾病的CMD的病理生理机制尚未完全阐明，也缺乏针对CMD的治疗方案，需要进一步研究，从而达到为患者提供个体化治疗的目的。
文献来源：DelBuonoMG,MontoneRA,CamilliM,etal.CoronaryMicrovascularDysfunctionAcrosstheSpectrumofCardiovascularDiseases:JACCState-of-the-ArtReview.JAmCollCardiol.Sep28;78(13):-.doi:10./j.jacc..07..PMID:.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇