KrithikaRamaprabhu,etal.AortopathyintetralogyofFallot—acollectivereview.IndianJournalofThoracicandCardiovascularSurgery
摘要各种研究分析了法洛四联症中主动脉疾病的病理生理学，主要是主动脉根部的组织病理学、血流动力学改变以及早期矫治修复对于主动脉根部扩张发生率的影响。在本文中，我们试图整合这些研究，以便更好地理解法洛四联症中主动脉根部扩张的自然历史和实际意义。这使我们能够以更好且适当的方式实施可能有效的干预措施。
引言正如威廉·奥斯勒(WilliamOsler)所指出的那样，在治疗先天性心脏病(CHD)新思想的不断彻底革命中，成年幸存者的人数有所增加。这导致了CHD医学出现了一个新领域“与先天性心脏病共同成长”(GUCH)。患先天性心脏病的成人数量比儿童多，且每年以5%的速度增长。“控制疾病的法则”愈加复杂，这使得心脏外科医生一直在寻找解决方案。随着患者长大成人，这些疾病的自然病程变得更加明显。心律失常、心力衰竭和因并发症再次手术是法洛四联症(TOF)修复术后晚期死亡最常见的三个原因(晚期死亡率约为3.7%)。
若在TOF主动脉扩张的自然历史和实际意义中取得更好的理解，可以期待改善临床结果。考虑到容量超负荷对主动脉根部的潜在影响，一旦缺损修复，主动脉尺寸大小就会保持稳定，这似乎是合乎逻辑的。然而，情况并非总是如此。对TOF中主动脉疾病病理生理学的认识提高，使我们能够更好地考虑和适当实施可能有效的干预措施。目前非常需要多中心研究来分析和预防TOF患者的进行性主动脉病变。
主动脉根部扩张正常主动脉中膜层由多层纵向排列的弹性薄膜组成，其间散布有平滑肌细胞和粘多糖基质中的胶原纤维。平行弹性薄膜在升主动脉中较多，通常为55个单位，在降主动脉中数量随之减少。中膜层不是静态的结构。弹性薄膜在出生时只有35个；到成年时，增加到55个。随着年龄的增长，弹性薄膜成倍增加，但也有弹性薄膜相应减少并变性，部分被胶原所替代，最终导致弹性断裂、基质积聚、中层坏死、平滑肌紊乱和纤维化。
尽管早在年人们就观察到主动脉根部，但最初的观点认为此现象仅仅是由于长年遭受主-肺动脉分流所致。年，Dodds等人首次描述了导致主动脉扩张而存在的固有主动脉壁异常，需要对主动脉根部行再次手术。这是TOF根治修复后首次报告主动脉回流和主动脉根部扩张的系列病例。Niwa等人报告了一项有趣的研究，以确定修复后TOF患者中导致主动脉根部增大的现象是否系患者自身因素所致。15%的成人病例中可以观察到显著的主动脉扩张，其中12%需要手术干预。研究发现，男性、姑息手术与根治修复手术之间的时间间隔以及右位主动脉弓与进行性主动脉根部扩大显著相关。此外，研究还观察到肺动脉闭锁和22q11缺失是主动脉扩张的危险因素。在Chong等人观察的一系列患者中，既往分流术与主动脉扩张无关，这些患者的平均手术年龄为3.2岁。在印度进行的一项研究中，69%接受心内修复手术的患者中可观察到主动脉根部扩张，其定义为观察到的主动脉根部直径与预期主动脉根部直径之比＞1.5。
TOF主动脉的组织病理学观察为了寻找升主动脉扩张的病因，许多研究者探寻了CHD患者的组织学和遗传学。研究发现，升主动脉中膜层的平滑肌、弹性纤维、胶原和基质异常在所有CHD患者中普遍存在，容易导致主动脉扩张。Tan等人分析了TOF患者的尸检标本。他们报告称，此现象不仅存在于成人TOF患者的升主动脉中，而且在婴儿和新生儿(有些只有几天大)中，也可经常观察到组织学的异常变化，如纤维化和2级弹性断裂伴弹性膜层碎裂或紊乱。与中层坏死和囊性中层坏死等组织学变化相比，所有年龄组的TOF患者中纤维化、弹性碎裂和弹性薄膜破裂的发生比例似乎更高。Chowdhury等人研究了主动脉的组织病理学，分别在78%和96%的患者队列中发现了显著的膜层丢失和异常组织病理学。Chowdhury等人观察到了明显的组织学变化，如升主动脉中膜基质增加、弹性薄膜碎裂、中层坏死和纤维化。他们还一致认为，这些变化早在6个月时就存在于婴儿期，但在经受长期血液动力学压力下的成年患者中更为明显。研究用于主动脉中膜层组织学评估的六个变量包括(1)膜层计数；(2)弹性薄膜丢失或碎裂；(3)基质量增加；(4)中层坏死；(5)平滑肌紊乱(平滑肌方向改变)；(6)纤维化。
Chowdhury等人分析了74例接受TOF心内修复手术的患者的主动脉壁组织(来自主动脉插管部位)。原纤维蛋白-1是一种糖蛋白，是细胞外微纤维的主要成分。作为弹性蛋白沉积和聚集的网络，若其合成缺陷将会导致血管壁脆性增加。Chowdhury等人使用聚合酶链式反应和单链构象多态性，试图鉴定原纤维蛋白基因-15个外显子(24-28)的序列改变。结果报告了主动脉组织标本中存在明显的膜层缺失(78.4%)、异常组织病理学(96%)和原纤维蛋白-1“脱氧核糖核酸(DNA)序列变体”(50.9%)。存在组织病理学改变的患者发生主动脉扩张的风险是无组织病理学改变的患者的8.83倍(P=0.)，存在外显子原纤维蛋白-1DNA变体的患者是无DNA变体患者的8.11倍(P=0.)。他们已经证明了一个或多个外显子中存在涉及原纤维蛋白-1基因的“外显子DNA变体”。“DNA序列变异体”在TOF和升主动脉扩张患者中更为常见。在组织学中，TOF的主动脉扩张与预先存在的固有主动脉结构和膜层单位的显著缺失相对应。从婴儿期开始筛选主动脉的相关基因以及大规模组织病理学研究将更有助于我们详细研究相关病理学特征。
血流动力学Senzaki等人已证实修复后成人和儿童TOF患者主动脉中的血流动力学发生改变，同时结果显示主动脉僵硬度增加。Christensen和他的同事在年研究了例TOF修复后患者的临床和心血管磁共振成像特征，这些特征与恶化的主动脉脉搏波传导速度和主动脉应变有关。脉搏波传导速度是动脉僵硬度的可重复测量指标，用来预测不良心血管疾病的结局。主动脉应变是中央动脉硬化的早期标志。在修复后TOF患者中，主动脉脉搏波传导速度恶化与年龄、主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全和既往分流术放置部位有关，在多因素分析中，年龄仍然是一个重要的风险因素。主动脉应变与扩张的相关性强于脉搏波传导速度。据推测，这是由于测量应变的近端升主动脉发生了非常明显的病理变化。脉搏波传导速度是根据整个胸主动脉的弹性进行测量的。
Seki等人在年研究了连续32例TOF修复后患者的主动脉壁僵硬度(通过脉搏波传导速度测量)与随后主动脉扩张之间的关系。首次证明以脉搏波传导速度增加为代表的主动脉僵硬度增加可用于预测修复后TOF儿童的进行性主动脉扩张。他们的结果表明，主动脉僵硬度可作为TOF主动脉病变的诊断和预后指标。在基线和基线后7.6±2.0年随访检查时，患者的升主动脉直径明显大于正常参考值。随访期间观察到的主动脉尺寸变化明显大于患者生长预期的变化(P=0.)。基线脉搏波传导速度与随访时主动脉直径(P=0.)和主动脉扩张率/每年(P=0.)均呈正相关。尽管此结果仅在一小部分患者中得到证实，但该研究认为主动脉硬化是TOF中观察到的进行性主动脉扩张现象的病因，并提出在TOF主动脉造影评估中纳入主动脉僵硬度和主动脉直径测量等相关指标，对于患者的预后更加有益。
Saiki及其同事在98例患者中进行了一项研究，以验证他们的假设，即通过脉搏波传导速度测量的主动脉僵硬度仅在主动脉近端部分(主动脉中层退化的主要部位)有所增加，而主动脉远端部分的主动脉僵硬度则保持正常水平。与之前的报告一致，他们的患者升主动脉显著扩张，表现出与降主动脉明显不同。未修复的TOF患者，其扩张程度明显大于修复后TOF患者。本研究的另一个重要发现是，尚未接受矫矫治手术的婴儿，其近端主动脉壁僵硬度增加。该发现提示TOF患者存在固有的主动脉弹性损害。弹性蛋白的半衰期很长，通常为40-70年，成年人弹性蛋白缺失很可能是弹性溶解所导致的，而并非合成不足的原因。
导致主动脉扩张的因素包括：(1)长期骑跨于双心室的主动脉，在慢性血流动力学压力发生容量超负荷；(2)主动脉瓣关闭不全导致容量超负荷；(3)圆锥动脉干分隔时主动脉和肺动脉不相等；(4)神经嵴细胞迁移到左心室流出道，导致中层发生坏死；(5)固有中层变性；(6)细胞外基质的过早破坏。
研究推测该固有异常可能涉及到TOF患者主动脉中膜层中的细胞功能，到目前为止依然存在未被识别的遗传缺陷的表达，或者可能是细胞程序性死亡。细胞死亡是程序性的细胞死亡，而不是细胞外弹性纤维的增加或过早破坏。如果平滑肌细胞凋亡是二叶瓣主动脉病变的潜在机制，那么TOF患者的弹性断裂或破坏是否是弹性溶解的最终表现？在TOF相关的这种容量超负荷主动脉中，最大剪切力产生处位于主动脉根部和升主动脉。
Tan和他的同事在TOF组中观察到了随着年龄增加的显著组织学变化(婴儿/儿童的中位评分为4分，而成人的中位评分为7分)，这表明年龄加上固有主动脉壁异常之上的主动脉容量超负荷对主动脉组织学以及主动脉扩张有额外的不良影响。
TOF早期矫治对主动脉根部的影响Francois等人对88例患者进行了TOF早期主动脉根部尺寸的回顾性研究，发现修复时的主动脉根部尺寸有明显的增大。在6.9±4.4年的随访期内，观察到平均尺寸显著减小，尤其是在主动脉瓣环和窦管交界处。本研究进一步强调了TOF早期一期根治的必要性，因为指数化主动脉直径显示随时间呈显著回归。与Niwa等人的研究相反，在Francois等人的研究中，修复后主动脉根部大小的演变与主动脉弓方位、性别、修复时年龄或既往分流姑息手术无关。事实上，作者尽可能缩短了姑息性分流术的持续时间，可能是他们无法确定主动脉尺寸增加与分流术持续时间之间相关性的原因。其他在1岁后顺利地完成了完全修复的研究中明确指出了这一点。Bhat等人评估了例TOF修复患者，其中42例在婴儿期进行修复。他们发现，在所有未修复的患者中，不论年龄多少，主动脉根部均有增大。然而，如果在出生后第一年内进行了完全修复，主动脉根部尺寸在7年内可恢复正常。左心室容量负荷也被发现随着长期的主动脉瓣反流(AR)而发生恶化。
主动脉夹层与马凡综合征相反，文献中很少报道TOF患者出现主动脉瘤、夹层或破裂。一项研究评估了13.5岁以上的德克萨斯州中存在圆锥动脉干缺损的大龄患者群体与胸主动脉夹层的相关性高于正常人群。TOF中主动脉夹层较为罕见，尽管该亚组中主动脉扩张的发生率较高。作者提出的一个有趣的观察结果是，在与矫治手术时间相同的住院期间内，主动脉夹层的发生率较高，提示存在医源性夹层。所有主动脉夹层患者的主动脉根部尺寸均大于55mm。另外两篇关于TOF患者主动脉夹层的单独病理报告，报道了主动脉根尺寸较大(6.45cm和6.1cm)。
临床意义和建议很少有TOF中出现主动脉瘤和夹层的病例报告。对于成人CHD患者，目前的建议是当升主动脉大于或等于55mm时进行修复，如果有明显的AR，则进行早期干预。当升主动脉大小为50-55mm时，应根据要处理的相关异常、患者合并症和预期寿命进行个体化治疗。在这一组患者中，可考虑单纯的升主动脉缩窄成形术。当窦管交界消失或主动脉根部严重扩张且窦管交界完整时，应行根部置换和异常冠状动脉再植术。如果升主动脉大小为55mm，且窦管交界完整，主动脉窦大小为40mm，则可使用单纯升主动脉置换。
结论对TOF中主动脉病变病理生理学的认识提高，使我们能够更好地考虑和适当实施可能有效的干预措施。
译者：谢稳
编辑：*琰
CardiothoracicSurgery