高血压是一种慢性、累及全身多个系统的疾病。高血压靶器官损害是指高血压导致心、脑、肾等器官的功能性和结构性的改变，并可最终导致多种严重并发症发生，如心肌梗死、脑卒中及肾功能衰竭等。因此，降压治疗不仅要实现血压达标，还要尽可能选择具有靶器官保护作用的降压药物和治疗方案，以在靶器官损害的早期，能够控制甚至逆转病变进展；或在损害形成的中、晚期保护与维持靶器官功能。本期《门诊》杂志特别邀请上海交通大医院、上海市高血压研究所王继光教授、中国医学科医院、高血压诊治中心蒋雄京教授以及医院、复旦大学肾脏病研究所郝传明教授共同深入探讨高血压患者靶器官保护及防治策略。
《门诊》
在高血压的发生和发展中，血管壁结构和内皮功能均发生了改变。具体来说，高血压对动脉会产生怎样的影响？您认为临床医师应该如何理解并在具体诊疗过程中有效防治相关并发症？
王继光教授
高血压靶器官损害通常都是在损伤动脉血管的基础上产生的，比如左心室肥厚、左心室纤维化、肾脏纤维化、蛋白尿或肾小球硬化，通常都是小动脉、微小动脉甚至毛细血管病变的结果。高血压对大血管也会产生影响，尤其是肌性动脉的分叉和开口处斑块形成。即便没有斑块形成，也有可能带来严重的血管病变，比如动脉硬化，即大动脉弹性功能下降。当大动脉弹性功能下降时，除了血管本身不健康外，还影响外周血液供应，对全身产生影响。高血压是导致动脉以及毛细血管病变最主要的疾病，治疗高血压是保护动脉血管最重要的手段。治疗高血压需要强调降压达标，并尽可能选择能够改善大动脉弹性功能的药物，这样可以更大限度地保护血管。
蒋雄京教授
动脉是血压传递的通道，也是血压变化的重要调节器。动脉的功能结构发生改变后，血压就接着发生变化；而血压升高，也会引起动脉的功能和结构发生变化，譬如局部或全身性的动脉硬化、左心室肥厚等。一旦血压发生持久升高，依靠血管供血的其他所有器官功能都会受到影响。通过降低血压，提高主动脉和肌性动脉顺应性，以降低脑与肾动脉的搏动性压力和流量，可降低靶器官损害。
郝传明教授
血压升高可引起动脉粥样硬化，肾动脉也可形成动脉粥样硬化，进而导致肾脏缺血。近年来，肾动脉狭窄的发病率增加的重要原因动脉粥样硬化。正常情况下，肾脏具有自身调节功能：在血压升高的情况下，入球小动脉收缩；在血压降低的情况下，入球小动脉舒张，通过这种机制维持肾小球滤过率在相对稳定的水平。然而，在高血压肾病、糖尿病肾病等情况下，入球小动脉的调节机制受到影响。当系统血压升高时，入球小动脉无法正常收缩，压力全部传导至肾小球，对肾脏产生巨大的危害。因此在CKD治疗的过程中降压治疗非常重要，血压降低下来后肾小球压力降低，从而起到保护肾脏的作用。
《门诊》
有观点认为，中心动脉压与高血压靶器官损害之间存在许多联系，是评价动脉结构和功能的重要标志。请问中心动脉压在临床高血压工作中有何意义？
蒋雄京教授
目前，高血压的定义往往是指外周动脉血压（肱动脉血压），即测量上臂血压。但近年来研究发现，肱动脉血压评价循环系统的血压水平并应用于高血压的治疗可能存在一定的局限性。而目前提出的中心动脉压是指主动脉内的压力，一般指主动脉根部的压力。研究发现，中心动脉压升高与心、脑、肾等靶器官损伤及其并发症发生有更密切关系。在正常生理状态下，中心大动脉顺应性良好，反射波在心室舒张早期与近端动脉血管的脉搏波叠加，促使舒张期主动脉血压升高，有利于冠状动脉的灌注；反之，当动脉硬化，脉搏波传导速度加快，反射波和脉搏波的叠加发生在收缩晚期，导致主动脉收缩压升高，增加左室射血阻力。在正常生理状况下，由于大动脉顺应性好，收缩压向远端传导中被明显放大，肱动脉的收缩压与脉压大于中心动脉压；而随着年龄增加，动脉硬化程度加重，脉搏波传导速度增快，反射压力波在肱动脉和主动脉的重叠时间趋于相同，两处的压力逐渐接近。因此，中心动脉压力与肱动脉压力的检测具有不同的意义。越来越多的研究结果支持中心动脉压可能有独立于肱动脉血压的预测价值。对年轻人而言，血管弹性功能较好，肱动脉收缩压与中心动脉收缩压差异更为明显，因此肱动脉血压无法真实反映中心血压情况。对于经肱动脉测量的单纯收缩期高血压人群进行中心动脉压的测量，以确诊是否为真正高血压具有重要的临床意义。
《门诊》
肾脏是一个很容易受高血压累及的器官，在高血压产生之初即已通过血流动力学的改变对肾脏产生影响。高血压患者一旦出现肾脏等靶器官损害，临床应如何合理应用降压药物以达到保护肾脏的目的，需遵循哪些原则？
王继光教授
高血压和肾脏疾病之间存在互为因果的关系，高血压会导致肾脏损伤，包括蛋白尿或肾小球硬化；而当肾功能异常时，比如肾动脉狭窄、GFR下降，则会出现肾血管性或肾实质性高血压。因此，两者互为因果，有时甚至难以区分到底是先有高血压，还是先有肾脏损伤。大多数情况下，高血压会导致肾脏损伤，出现蛋白尿或GFR下降，因此治疗高血压可有效保护肾脏。一旦出现慢性肾病，通常都要使用RAAS抑制剂，这方面的临床试验证据很强。对糖尿病患者而言，在肾脏还未损伤之前，是否需要使用RAAS抑制剂，指南之间有些分歧。但无论如何，只要患有高血压，就要降压达标；如果同时患有肾脏疾病或糖尿病，还需要更加严格地控制血压。
蒋雄京教授
肾脏是血流高灌注器官，占心输出量的1/5～1/4；同时肾脏也是调节血压最重要的器官，是调节水钠的关键部位。因此，当持续高血压动脉血管变硬之后，压力波传导速度加快，搏动性压力将更深入肾脏的微循环，出现高滤压、高滤过，肾脏功能将受到影响。当影响达到一定程度后，将导致蛋白尿的出现或肾小球滤过率下降。长此以往，最终将导致肾功能衰竭。对于高血压导致的肾脏损害，最重要的治疗原则仍然是要将血压降下来，积极将血压控制在适合的范围内。此外，还应选择有肾脏保护作用的降压药物，尽可能延缓或逆转动脉硬化，降低搏动性压力和肾小球滤过压，可进一步延缓肾损伤的进展。例如，发表于NEnglJMed的ROADMAP研究显示，奥美沙坦在血压控制良好的基础上，能够延缓微量白蛋白尿的发生。另Haller等研究结果表明，使用奥美沙坦达到降压目标值（低于/80mmHg），平均随访3.2年，可延迟MA发生时间23％。因此，选择既有降压又兼有靶器官保护作用的药物，可使患者获益更多。
郝传明教授
肾脏缺血的后果之一就是产生大量的肾素、血管紧张素。血管紧张素Ⅱ收缩血管，使血压升高；在肾脏，血管紧张素主要收缩肾小球出球小动脉，使小球内压增高；肾小球内压力升高是导致肾脏损伤的重要机制，产生相应的临床表现，如蛋白尿、肾功能进行性下降等。血管紧张素阻断剂对肾脏血流动力学的作用是扩张出球小动脉，减轻肾小球的压力。有研究表明，ARB减少尿蛋白的作用与该机制有关，这也是ARB与钙离子拮抗剂（CCB）作用效果的一个区别。CCB主要扩张入球小动脉，如果此时出球小动脉血管仍然保持收缩状态，那么这对保护肾小球是不利的；但CCB可以降低系统血压，这对于保护肾功能是有利的。由于CCB与肾素－血管紧张素抑制剂对入球小动脉和出球小动脉的作用机制有所不同，因此众多临床试验表明ARB/ACEI可降低蛋白尿，对肾脏具有直接保护作用，而CCB并不具有。这就是治疗高血压导致的CKD首选肾素－血管紧张素抑制剂类药物的原因。
《门诊》
研究发现，血压晨峰和血压波动性大均与靶器官损伤相关。请问，晨峰血压对高血压患者远期预后有什么影响？这对临床治疗高血压提出了哪些新的要求？是否可以通过监测24小时动态血压变异性，评价早期肾损害？请问，24小时动态血压监测技术在肾内科有哪些特殊的临床应用价值？
王继光教授
晨峰血压描述了人们从睡眠状态转为清醒并开始活动时血压从相对较低的水平上升到较高水平的变化过程。晨峰血压主要包含三个关键要素：晚间低血压，清晨高血压，以及血压从低到高的变化过程。我们研究发现，真正有害的不是晚上低一些的血压，也不是变化的过程，主要是清晨的高血压，包括那些单纯的清晨高血压。因此，目前学术界更多讨论清晨高血压。最近，中、日、韩高血压专家正在讨论制定亚洲地区清晨高血压管理的共识文件，希望通过进行24小时动态血压监测或清晨家庭血压监测，及时发现清晨高血压。最近，日本进行的一项大规模观察性研究—HONEST研究提示，清晨高血压与心血管转归相关，并证实奥美沙坦具有24小时持续降压作用，特别是其控制清晨血压的作用。通过HONEST研究，希望可将早期的晨峰血压的概念转向控制清晨高血压，通过管理清晨时段的血压，提升高血压的管理水平，充分发挥降压治疗预防心血管病的作用。
郝传明教授
使用24小时动态血压监测，可发现一天中血压的波动情况，且在凌晨时血压水平较低而在早晨时血压会再度上升。在发生慢性肾脏病的情况下，患者在清晨血压下降的幅度减少，甚至清晨血压更高，勺型减小甚至消失。而勺型消失、清晨血压增加与心血管事件以及整个转归密切相关，血压控制良好对CKD患者的预后影响很大。血压的波动和肾脏损伤的程度是相关的，且很多CKD患者最后死于心血管事件。因此动态血压监测在肾内科有广泛应用前景，肾内科也应对部分患者进行24小时动态血压监测。循证证据表明血压控制良好可减少心血管事件的发生，因此处理CKD时一方面要
在降压药物的选择方面，主要有两个要点：1.使用长效的降压药物。对于高血压的长期管理而言，一个非常重要的原则就是要尽可能使用能控制24小时血压、一天一次服用的长效药物。2.在血压未达标时，增加药物的剂量或进行联合治疗。在患者能够耐受的情况下，可增加到经过临床试验验证过的最大剂量；如单药治疗不能达标，还应考虑联合降压治疗。通过采取这两种用药方式，最终希望更多高血压患者能够实现降压达标。
此外，高血压是一种综合征，是多种疾病的共同临床表现。原发性与继发性高血压的分类方式历经近一个世纪之后已不具有先进性，我们应建立更有利于指导高血压诊治工作的新的分型方法。可将原发性高血压分为几种比较典型的疾病：单纯收缩期高血压、代谢综合征高血压以及自主神经功能紊乱导致的高血压等。第一种类型，主要由于大动脉弹性功能下降导致收缩压升高，常见于老年人。第二种类型，主要由于热量摄入过高而消耗过少，长期处于热量过剩状态，导致脂代谢紊乱，主要表现为甘油三酯升高、HDL胆固醇降低等特征，最终导致高血压、肥胖，之后还会出现糖尿病。近年来，这种类型的高血压在青少年人群中的患病率迅速上升。第三种类型，主要因交感神经功能亢进，副交感神经功能不全，交感和副交感功能不平衡，造成自主神经功能紊乱。主要发生在那些生活、工作压力较大的中青年人群中。根据这一新的分型理念，可有针对性地进行有效的生活方式干预，或给予药物治疗，有可能最终实现个体化治疗。
蒋雄京教授
随着医疗技术的发展，目前医疗诊断强调“精准医学”。在高血压治疗领域，同样也要体现个体化治疗，精准治疗——寻找真正需要治疗的患者，找到病因进行治疗，而非盲目地治疗。譬如，一百多年以来沿用的外周肱动脉血压作为高血压的诊断标准是否高估了血压？而通过测量中心动脉压，可区别出部分年轻人单纯收缩期高血压为假性高血压。这也体现了精准医疗的一个方面。再如，伴有肾功能损伤的高血压，哪些情况适合用ARB？剂量是否需要依据体重、性别以及肾功能状态调整？这也是精准治疗需要依据的问题。
《门诊》
NICE慢性肾脏疾病早期诊断和管理指南更新中推荐，对CKD患者，不要联合提供肾素－血管紧张素系统拮抗剂。请问，指南作这一推荐的原因是什么？临床对高血压所导致的CKD应如何选择治疗药物？两种ARB类药物能不能联合使用？
郝传明教授
几年前，人们设想ARB与ACEI联合使用治疗高血压导致的CKD会有更好的效果。但经过包括ONTARGET试验在内的相关临床试验，均发现这两种药物联合使用并未使患者获益更多，反而增加了高血钾、急性肾损伤的发生率，因此目前指南并不推荐ACEI和ARB类药物联合使用。值得注意的是，这些临床试验都是在糖尿病肾病的患者身上进行，且患者年龄相对较大；而对于年轻患者以及肾炎患者，ARB与ACEI联合使用能否为患者带来更多获益尚不清楚。ONTARGET试验最早在心血管病高危患者中进行，目的是验证两者强化治疗会不会对患者带来获益，但结果是两类药物联合使用不会带来获益，反而增加了一些副作用。由于ONTARGET入选的患者为心血管病高危患者，并排除了蛋白尿的这部分患者，因此并未能够完全说明问题。为进一步证明这两类药物联合应用对延缓糖尿病肾病的作用，年11月9日，NEnglJMed刊出了VANEPHRON-D的研究结果。但该项研究结果仍未有新的突破，发现两药联合未能给患者带来额外获益。目前，虽未有证据证实两药联合的益处，但可以明确增加剂量是非常重要的原则，特别有利于肾脏的保护——即在患者可以耐受的情况下，增加药物剂量可带来更大的获益。
《门诊》
NICE根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的指南和大型观察研究的预后数据，对之前的CKD分层建议进行了修订，并认为有必要对存在不良预后风险的CKD患者进行进一步鉴别。请问，对于CKD高血压患者，不同的CKD分期对后期的管理应有何不同？请结合临床经验，分享高血压患者，CKD不同分期的治疗思路。
郝传明教授
总的来说，CKD患者的治疗方案选择需要考虑是否有蛋白尿的症状。有蛋白尿和无蛋白尿的患者的血压靶目标和药物的使用有所不同。有蛋白尿的患者，血压靶目标是/80mmHg以下，没有蛋白尿的患者血压靶目标可以为/90mmHg。循证医学证据表明，有蛋白尿患者血压控制低一些对疾病转归更有利；对于没有蛋白尿的患者，强化降压对转归似乎并没有明显影响。有蛋白尿的患者，药物的选择更加强调ACEI类药物作为一线药物使用，没有蛋白尿的患者使用这类药物可以明显获益。关于靶器官保护，对于有蛋白尿的患者，除了需要设定血压靶目标还需要设置蛋白尿靶目标，通过调节药物的剂量来实现。
对CKD患者还需要考虑的另一个因素是高龄，由于许多临床试验的对象是75岁以下的患者，80岁以上患者的资料尚缺乏。观察性研究表明，如果高龄患者血压控制过低反而会带来不良后果，因此高龄患者的血压靶目标可适当放宽。至于对哪一年龄阶段的血压控制靶目标可适当放宽仍存在争论。在临床工作中，根据患者的实际情况进行调整，80岁以上患者血压收缩压放宽至mmHg比较合理，至于是否可以放宽至60岁以上或50岁以上需要根据患者的具体情况：如果患者的一般条件很好，可降至mmHg以下。
此外，早期我们对于肾功能不好的患者，能否使用肾素－血管紧张素抑制剂提出疑问。目前，很多循证医学证据表明，肾素－血管紧张素抑制剂即使对肾功能不全的患者也具有肾脏保护作用。因此理论上CKD治疗的整个过程中都可以使用ARB/ACEI。值得注意的是，针对肾功能不全的患者，在使用这类药物治疗的过程中，应注意监测肌酐和血钾水平。另一个值得注意的是利尿剂的使用。研究显示低盐饮食、利尿剂可增强ARB/ACEI的作用。对于肾功能较好的患者，可使用噻嗪类利尿剂；对于肾功能减退到一定程度的患者，如肾小球滤过率降低至30ml/min以下，噻嗪类利尿剂效果不佳，需换用袢利尿剂或袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂效果会好一些。
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