作者：周婷梁医院心内科
点评专家：高玉霞教医院心内科专家点评点评专家：高玉霞教医院心内科主任医师，医学博士，博士生导师。天津市健康管理协会中老年专业委员会副主任委员、天津医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、天津心脏学会女性健康专业委员会常委兼秘书长、主要从事心血管内科的临床医疗、教学和科研工作。擅长疑难心血管疾病的诊断和治疗，尤其是冠心病及冠脉介入治疗、心律失常及术前和术后管理、高血压、心力衰竭及高脂血症的调脂治疗等。研究方向：冠心病和高血压的临床与基础研究，主持并参与科研课题研究多项，其中主持并完成国家自然科学基金面上项目1项，参与天津市科技项目多项。发表学术论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者发表SCI论文8篇，曾获天津医科大学科技成果二等奖1项。//////////
抗血小板治疗是缺血性卒中治疗及预防的重要策略。在近20年间取得了飞速发展，但从单药阿司匹林抗血小板治疗到双联抗血小板治疗的突破经历了艰辛的探索过程。THALES试验招募了例同侧颅外或颅内动脉粥样硬化性狭窄≥30％、主动脉弓斑厚度≥4mm的患者。与使用安慰剂的阿司匹林单药治疗组相比，替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗组发生卒中或死亡的相对风险显著降低27％，NNT仅为34（95％CI19-），虽然有更高的出血风险（HR=3.99[95％CI1.74-9.14]），但风险没有超过获益。
THALES的这些初步结果与年报道的POINT试验研究相一致。该试验结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，轻度缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗可减少主要的缺血事件。尽管在POINT试验中采用双联抗血小板治疗还增加了出血风险，但是其较低的缺血事件率（获益）被较高的严重出血率所抵消。轻型急性缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血发作后的前几天和几周，卒中复发风险最高。虽然观察到了出血的预期增加，但THALES试验的结果仍然表明，在关键时刻，替格瑞洛联合阿司匹林可明显降低潜在破坏性不良终点事件的风险。此外，POINT试验要求患者在症状发作后12h内接受治疗，而THALES试验允许患者在24h内入组。且在安全性方面，替格瑞洛虽然发生严重出血事件的风险较高，但风险并没有超过获益。因此在轻型卒中或高危TIA（HR-NICE人群）中使用这种治疗方案将会使患者获得大的收益。
研究背景AHA｜THALES在TIA或轻度缺血性脑卒中患者中，伴有同侧颅脑血管动脉粥样硬化狭窄的患者再发血管事件的风险最高[1]。我们已经知道替格瑞洛是一种有效且速效的P2Y??抑制剂。但在先前的SOCRATES试验（n=13,）（NCT04720）中却发现替格瑞洛的单药治疗并不优于阿司匹林[2]。在SOCRATES试验的例同侧有动脉粥样硬化颅脑血管狭窄患者中，替格瑞洛单药治疗优于阿司匹林（6.7％vs.9.4％，HR=0.68[0.53-0.88]，P=0.），而在10,例无同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄的患者中替格瑞洛单药治疗未见明显疗效优势（6.8％vs.6.9％，HR=0.97[0.84-1.13]，交互作用P=0..3）[3]。
THALES研究（NCT）是一项以临床事件为主要终点的全球多中心三期试验。在THALES试验（n=11,）中，对TIA和轻度脑卒中患者治疗中发现，与阿司匹林单药治疗相比，抗血小板药-替格瑞洛联合阿司匹林可显著降低卒中复发或死亡率（5.5％vs.6.6％，HR=0.83[0.71-0.96]，P＝0.）[42]。本研究目的是评估阿司匹林联合替格瑞洛对同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄患者的有效性和安全性。
研究设计AHA｜THALESTHALES试验是一项国际多中心临床试验。
研究人群：急性缺血性脑卒中患者（NIHSS≤5）或高危型短暂性脑缺血发作（TIA）（ABCD2≥6分或有症状的动脉狭窄≥50％）；24小时内随机分组；年龄≥40岁。
主要终点：30天内的卒中复发或死亡的复合事件。
在双盲THALES试验中，明确颅脑动脉粥样硬化的严重程度和位置，根据ASCOD动脉粥样硬化表型标准将其患者分为有和无同侧狭窄的一组。THALES试验纳入了超过11,名轻度急性缺血性卒中或高危TIA并在症状发作后24h内开始治疗的患者。患者被随机分配至接受阿司匹林+替格瑞洛（第1天mg负荷剂量；d2-30，90mg，2次/d）或安慰剂+阿司匹林（第1天-mg；d2-30，75-mg，1次/d）药物治疗。评估30天阿司匹林联合替格瑞洛对同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄患者的有效性和安全性，并随访至60天（图1）。
图1.研究设计图研究结果AHA｜THALESTHALES研究是一项以临床事件为主要终点的全球多中心三期试验。研究旨在比较替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗用于非重症急性缺血性脑卒中（NIHSS评分≤5分）或高危短暂性脑缺血发作患者（TIA，ABCD2评分≥6分或合并同侧颅内外动脉狭窄）的有效性和安全性。THALES研究选择发病在24小时以内HR-NICE人群，按照1:1的比例随机分配至替格瑞洛加阿司匹林治疗组（简称双抗组）和安慰剂加阿司匹林治疗组（简称单抗组），进而评估两种治疗对30天卒中或死亡的影响。
在11名随机分组的患者中，有名（21.3％）患者患有同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄，本研究的入组患者基线资料见表1和表2。
表1.有无同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄的患者的基线特征
表2.有无同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄的患者的基线特征
30天后，在有同侧狭窄的患者中，主要终点事件发生在替格瑞洛组为92/（8.1％），安慰剂组为/（10.9％）（HR=0.73[95％CI0.56-0.96]，P=0.）。在无同侧颅脑动脉狭窄的患者中，主要终点事件分别为/（4.8％）和/（5.4％）（HR=0.89[95％CI，0.74-1.08]，P=0.23，交互作用P=0.）。主要次要终点缺血性卒中发生于替格瑞洛组为87例（7.9％），安慰剂组为例（10.9％），HR0.73（0.56-0.96），P=0.。（图2、表3）图2.有无同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄患者30天主要疗效结局表3.替格瑞洛或安慰剂组合并或不合并同侧颅脑动脉狭窄患者的疗效
在同侧动脉粥样硬化性颅脑动脉狭窄患者中，替格瑞洛和安慰剂组分别有4（0.4％）和3（0.2％）例并发严重出血（P=NS），而在例无同侧狭窄的患者中，替格瑞洛和安慰剂组分别有24（0.5％）和4（0.1％）例发生严重出血（HR=5.87[95％CI，2.04-16.9]，P=0.）（表4）。表4.替格瑞洛或安慰剂组合并或不合并同颅脑动脉狭窄患者的安全性
主要研究结果显示，与阿司匹林单药组相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的30天内卒中复发或死亡的复合事件显著降低。初步的安全结局显示，与替格瑞洛已知的安全性数据一致，治疗组出血率增加。研究结论AHA｜THALES本研究通过比较替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗用于非重症急性缺血性脑卒中（NIHSS评分≤5分）或高危短暂性脑缺血发作患者（TIA，ABCD2评分≥6分或合并同侧颅内外动脉狭窄）的有效性和安全性，发现与无颅脑血管同侧动脉粥样硬化性狭窄的患者相比，同侧动脉粥样硬化狭窄的患者30天再发卒中或死亡的绝对事件发生率更高，并且使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者绝对风险降低幅度更大。
研究结果显示，阿司匹林和替格瑞洛双抗组能够显著性降低30天的主要终点事件（HR=0.83[95％CI0.71-0.96]）；在安全性终点（GUSTO定义的严重出血）方面，双抗组显示有更高的出血风险（HR=3.99[95％CI1.74-9.14]）。该研究结果表明与接受单抗治疗的患者相比，接受双抗治疗的急性缺血性卒中或TIA患者，30天的联合终点（卒中或死亡率）较低。在安全性方面，替格瑞洛发生严重出血事件的风险较高，但风险没有超过获益。因此我们有充分的理由在轻型卒中或高危TIA（HR-NICE人群）中使用这种治疗方案。
参考文献
1.AmarencoPetal.One-yearriskofstrokeaftertransientischemicattackorminorischemicstroke.NEnglJMed2;:-4.
2.JohnstonSCetal.Ticagrelorversusaspirininacutestrokeortransientischemicattack.NEnglJMed.2;:35-43.
3.AmarencoPetal.Ticagrelorversusaspirininacutestrokeortransientischemicattackofatheroscleroticorigin.LancetNeurol.2;16:-.
4.JohnstonSCetal.TicagrelorandAspirinversusAspirininAcuteIschemicStrokeorTIA.NEnglJMed.;:-.
团队介绍医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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