冠状动脉微血管疾病（CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。
”今天，我们通过四个问题来学习CMVD的诊断的治疗要点。
冠脉微血管的结构和功能异常知多少？
冠状动脉包括三个节段：（1）心外膜下冠状动脉：血管内径0.5mm~5mm，主要功能是担负血流传导；（2）前小动脉：血管内径约为0.1mm~0.5mm，主要功能是当心外膜冠状动脉灌注压或血流量发生改变时，通过血管舒缩稳定冠状小动脉的压力，其中近端前小动脉对于压力的变化敏感而远端前小动脉对于流量的变化敏感；（3）小动脉：血管内径0.1mm，主要功能是根据心肌代谢的需求调节血管张力和血流量。前小动脉和小动脉构成了冠状动脉微血管。
冠状动脉微血管结构异常常见于肥厚型心肌病和高血压病，表现为室壁间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的轻度缩小。
冠状动脉微血管的功能异常包括：（1）内皮细胞依赖性血管舒张异常：常见于糖尿病、肥胖、吸烟以及其他心血管疾病危险因素携带者；（2）内皮细胞非依赖性血管舒张异常；（3）微血管缩窄（4）微血管栓塞；（5）血管外机制：可见于左心室舒张压明显升高的疾病如左心室肥厚、左心室纤维化等，以及可直接降低冠状动脉舒张压的疾病如主动脉瓣狭窄、冠状动脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等。
评价冠脉微血管功能的血管活性药物有哪些？
冠状动脉微血管功能常通过检测冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估，常用的测量指标是冠状动脉微血管呈最大限度扩张时的冠状动脉血流量与基础状态下冠状动脉血流量的比值。血管扩张剂包括内皮非依赖性血管扩张剂（主要作用于血管平滑肌细胞）及内皮依赖性血管扩张剂（主要作用于血管内皮细胞）。
1．腺苷
最常用的检测冠状动脉微血管功能的非内皮依赖性舒张血管的药物，静脉注射剂量μg/（kg?min），冠状动脉内注射剂量2~16μg/（kg?min），注射时间1.5~6.0min。
常见的不良反应有房室传导阻滞或窦房阻滞导致的心动过缓及支气管痉挛。腺苷的半衰期很短，仅为10s，不良反应可很快消失。
2．双嘧达莫
通过抑制腺苷降解而发挥作用，药理作用类似于腺苷。静脉注射剂量0.56~0.84mg/kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR2.5提示冠状动脉微血管舒张功能异常，临床上推荐CFR2.0作为判断微血管功能障碍的临界值。
3．乙酰胆碱
最常用的检测内皮依赖性冠状动脉微血管功能的舒张血管的药物，但需要冠状动脉内注射。乙酰胆碱具有双重作用：在内皮功能正常的情况下，乙酰胆碱的血管扩张作用占主导地位，但如出现内皮功能异常，乙酰胆碱的血管收缩作用占有优势，从而可导致血管痉挛。
乙酰胆碱注射方法：将乙酰胆碱溶于5ml37℃的生理盐水中，通过导管冠状动脉内剂量递增式注射，每次注射时间应长于20s，两次注射间隔5min。左冠状动脉内注射剂量分别为20、50、μg，右冠状动脉内注射剂量分别为20、50μg。我国学者的研究表明，采用10、30、60μg的冠状动脉内注射乙酰胆碱递增剂量，每次间隔3min，可满足诊断需要亦可减少并发症。
每次注射乙酰胆碱1min后，应立即进行冠状动脉造影，利用定量造影法测量冠状动脉直径以明确有无心外膜下冠状动脉痉挛，同时观察心绞痛症状和心电图变化。如注射后未见心外膜下冠状动脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗冠状动脉微血管痉挛。
1）在临床疑诊微血管疾病的患者，在排除心外膜下冠状动脉狭窄和痉挛病变后，应首先采用静脉注射腺苷或双嘧达莫的方法并选用TTDE、CMR或PET等无创性影像技术测量CFR，目前PET是测量CFR的无创性技术金标准。
2）在上述患者中，如无创性技术测量的CFR≥2.0，可在冠状动脉注射腺苷前后，采用冠状动脉内多普勒血流导丝技术测量CFR和CMR，目前冠状动脉内多普勒血流导丝是测量CFR的创伤性技术金标准。
3）如临床疑诊微血管疾病但冠状动脉内多普勒血流测量的CFR≥2.0，应选择冠状动脉内注射乙酰胆碱的方法，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为微血管疾病，同时应立即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔对抗冠状动脉微血管的痉挛。
CMVD的分类及相应的临床表现是什么？
按照CMVD的不同病因，专家组将CMVD分为以下3种类型：不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD以及其他类型的CMVD。
1．不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD危险因素
此类CMVD又称为原发性微血管心绞痛，常伴有动脉粥样硬化的多种危险因素如糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、慢性炎症等，这些危险因素可通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导致微血管功能异常，表现为冠状动脉CFR降低和微血管收缩。
（１）原发性稳定型微血管心绞痛
原发性稳定型微血管心绞痛是指临床表现为劳力性稳定型心绞痛并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性冠状动脉病变或其他心血管疾病的综合征。
主要症状是劳力相关的胸痛发作，很难与严重冠状动脉狭窄患者的胸痛症状相区分，但以下特点提示CMVD的可能性：①女性多见，约占CMVD患者的56%~79%，多数发生在绝经期后；②胸痛绝大多数系劳力诱发，单纯表现为静息性胸痛的冠状动脉微血管病患者较少；③单次胸痛持续时间较长，半数以上超过10min，停止运动后胸痛症状仍持续数分钟；④胸痛发作时含服硝酸甘油效果不佳甚至恶化。
原发性稳定型微血管心绞痛的建议诊断标准：
1）典型劳力性心绞痛症状但硝酸甘油疗效不佳。
2）静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常。
3）无创或创伤性影像技术测量的CFR＜2.0。
4）冠状动脉造影或冠状动脉计算机断层摄影检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄（＜20%）。
5）排除非心原性胸痛和其他心脏疾病。此5点为诊断原发性稳定型微血管心绞痛的必备条件。如其他条件均具备但影像技术测量的CFR≥2.0，可行冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变，可确诊原发性稳定型微血管心绞痛。
（２）原发性不稳定型微血管心绞痛
原发性不稳定型微血管心绞痛是指临床表现为不稳定型心绞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI）并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠状动脉病变、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病的综合征。
主要临床表现为反复发生的胸痛，常出现在静息状态，相当一部分患者可于凌晨痛醒，亦可表现为轻度体力活动后的胸痛，但诱发心绞痛的体力活动阈值不恒定，胸痛持续时间可长达1~2h，含服硝酸甘油无效。胸痛发作时或Holter监测可记录到心电图缺血型ST-T改变并呈动态演变。
5%~10%的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者虽有急性胸痛但冠状动脉造影正常或接近正常，女性患者这一比例可高达30%，微血管心绞痛是导致这些患者症状的重要原因。
原发性不稳定型微血管心绞痛的建议诊断标准：
1）患者有典型不稳定性心绞痛或NSTEMI症状但硝酸甘油疗效不佳。
2）心电图缺血型ST-T改变并呈动态演变，血清肌钙蛋白水平可有轻度升高。
3）冠状动脉造影检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄。
4）冠状动脉内注射腺苷或静脉注射双嘧达莫测量CFR＜2.0。
5）排除冠状动脉痉挛、一过性血栓形成和急性心肌炎。此5点为诊断原发性不稳定型微血管心绞痛的必备条件。如其他条件均具备但影像技术测量的CFR≥2.0，可行冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变，可确诊原发性不稳定型微血管心绞痛。
2．合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD
（1）稳定型心绞痛
临床表现为：①心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效；②心绞痛发作程度重于冠状动脉狭窄程度所预期的症状；③在成功的PCI后早期负荷试验仍呈阳性，提示存在CMVD，而晚期负荷试验阳性常提示存在再狭窄病变；④在PCI解除心外膜冠状动脉狭窄病变后，如CFR2.0或冠状动脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠状动脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变，可确诊合并存在的CMVD。
（２）急性冠状动脉综合征
近年研究发现破裂斑块远端的微血管出现缩窄而非扩张，可能是由于斑块破裂后激活血小板，导致微栓塞或释放缩血管、促炎和促黏附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板药物可改善微血管灌注。因此，CMVD可能参与了急性冠状动脉综合征的发病机制。
（３）急诊PCI后CMVD
在接受直接PCI治疗的ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者中，如术后心外膜下冠状动脉再通但心肌再灌注未恢复，这种现象称为“无复流”（no-reflow）或CMVO。CMVO的发生率为5%~50%。发生CMVO的急诊PCI患者预后较差，表现为心肌梗死早期并发症、左心室重构、晚期心力衰竭住院率和死亡率的升高。
下列情况提示存在CMVO：①PCI后TIMI血流分级0~2级；②PCI后TMPG0~2级；③术后90min心电图ST段上抬幅度的回降50%；④出院前SPECT显示心肌局部无灌注区，MRI显像显示钆首次通过灌注缺损或钆延迟显像增强。
1）在阻塞性冠状动脉病变所导致稳定型心绞痛的患者，如心绞痛发作时间较长、发作程度较重、诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大且舌下含服硝酸甘油无效，应考虑到合并微血管疾病的可能性。
2）在PCI治疗解除心外膜冠状动脉狭窄病变后，如注射腺苷或双嘧达莫后测量的CFR＜2.0或冠状动脉内注射乙酰胆碱后心外膜下冠状动脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变，可诊断合并阻塞性冠状动脉病变的微血管疾病。
3）在接受直接或择期PCI后的患者，如TIMI血流分级＜3级和（或）TMPG＜3级，应考虑CMVO的可能性。
4）PCI后出院前SPECT显像显示心肌局部无灌注区或MRI显像显示心肌灌注缺损或钆延迟显像增强，可诊断为CMVO。
3．其他类型的CMVD
近年研究表明，在应激性心肌病（Takotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉样变性的患者中，存在着CMVD的临床表现和实验室证据，提示CMVD参与了这些疾病的发病机制，但CMVD与这些心肌和瓣膜疾病的预后关系尚不明了，目前亦缺乏针对这些CMVD的特异性治疗方法。
如何治疗CMVD？
目前，文献中尚无以CMVD为研究对象并以心血管事件为观察终点的大样本随机临床试验，因此何种治疗能够降低CMVD的心血管事件率尚不明了。专家组依据小样本的替代终点研究初步推荐了可能获益的治疗方法。
1．不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD治疗
（1）原发性稳定型微血管心绞痛的治疗
危险因素的控制：高血压患者首选ACEI和ARB治疗，奈比洛尔和卡维地洛也可改善冠状动脉微血管功能；高胆固醇血症患者建议应用他汀类调脂药物；口服降糖药或应用胰岛素控制血糖可改善冠状动脉微血管内皮功能；肥胖患者还可通过减轻体重改善CFR。
抗心肌缺血的经典药物：一线治疗药物是β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，若效果欠佳可联合应用上述两种药物，若不能耐受β受体阻滞剂可应用伊伐布雷定替代。β受体阻滞剂在交感兴奋性增强的患者中效果较好。钙离子拮抗剂对以微血管痉挛为主的心绞痛疗效好，而增加CBF的效果较差。硝酸酯类药物对合并存在心外膜下冠状动脉狭窄和痉挛的患者效果好，但对单纯的CMVD含服硝酸甘油疗效较差。
抗心肌缺血的其他药物：尼可地尔应作为冠状动脉微血管心绞痛的首选推荐药物。此外，有研究表明雷诺嗪、伊伐布雷定、他汀类药物和ACEI可改善心绞痛。
（２）原发性不稳定型微血管心绞痛的治疗
T型钙离子通道阻滞剂咪贝拉地尔可改善原发性不稳定型微血管心绞痛患者的心绞痛症状和冠状动脉微血管功能，可作为一线治疗。
在少数微血管痉挛所致ST段上抬和心绞痛（微血管“变异型心绞痛”）的患者，Rho激酶抑制剂法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少心绞痛发作。
1）对于原发性稳定型微血管心绞痛的治疗，首先应控制动脉粥样硬化的危险因素，然后可选用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和ACEI控制心绞痛症状。
2）对于原发性不稳定型微血管心绞痛的治疗，可选用咪贝拉地尔和法舒地尔治疗。
3）需要开展大样本、随机、双盲、以心血管事件为观察终点的临床研究，以明确原发性微血管疾病的最佳治疗方法。
2．合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD的治疗
STEMI合并CMVO的预防和治疗：
（1）术前预防
积极控制高胆固醇血症和高血糖可能有助于减轻此类患者的CMVO病变程度。应避免影响缺血预处理的有害物质如磺脲类药物和高浓度酒精。
一些机械方法已用于预防PCI后的远端栓塞，包括介入治疗过程中的远端闭塞球囊、远端滤网以及血栓抽吸。接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠状动脉血栓负荷较重，血栓抽吸术可能有助于改善心肌微循环和再灌注。
（2）药物治疗
目前的欧美指南已推荐在高危的急性心肌梗死患者中使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。此外，有证据表明，腺苷、尼可地尔、维拉帕米、地尔硫?、硝普钠、山莨菪碱、前列地尔、曲美他嗪、通心络等药物可降低CMVO的发生率。
（3）缺血适应
包括缺血预适应、缺血后适应和远隔缺血预处理。初步临床研究表明，这三种缺血适应方法均可有效改善心肌灌注、减少心肌梗死标志物的释放、缩小梗死区面积，但对于临床长期预后的影响尚不明确。
1）在接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠状动脉血栓负荷较重可使用血栓抽吸术；在大隐静脉桥血管介入术中可使用远端和近端保护装置，以减少无复流的发生。
2）在接受直接PCI治疗的STEMI患者，术前或术中应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、腺苷、尼可地尔、维拉帕米、地尔硫?、硝普钠、山莨菪碱、前列地尔、曲美他嗪、通心络等药物可降低CMVO的发生率。
3）在接受直接PCI治疗的STEMI患者，可采用缺血预适应、后适应或远隔预适应改善心肌灌注。
4）应开展随机临床研究进一步检验上述疗法对于直接PCI后患者长期预后的影响。
本文整理自：中华医学会心血管病学分会基础研究学组，等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识.中国循环杂志,,32:.
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