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载脂蛋白E-ε2对中年人动脉粥样硬化的抵抗性：PESA观察性研究
载脂蛋白APOE有3个等位基因ε2，ε3和ε4，每个等位基因在人群体中频率不同(分别为8%，79%和13%)，这些等位基因的组合产生6种基因型，由于不同基因型的载脂蛋白氨基酸位置不同，导致其与特定脂蛋白受体的相互作用不同，从而影响乳糜微粒残余物和VLDL(极低密度脂蛋白)从血流中的清除。APOE-ε4等位基因通常与较高的LDL(低密度脂蛋白)-胆固醇水平有关，APOE-ε2等位基因通常与降低的低密度胆固醇以及甘油三酯水平升高有关，目前尚不清楚APOE等位基因在亚临床动脉粥样硬化中的不同作用。近期发表在CirculationResearch杂志上发表了一项研究，利用PESA队列对亚临床动脉粥样硬化人群中不同APOE基因型的心血管疾病风险进行探讨。
一
研究人群
PESA队列（早期亚临床动脉粥样硬化进展）是一项观察性白人队列研究，在-年招募了名40岁-54岁之间的无症状中年个体，进行心血管风险和多地区亚临床动脉粥样硬化筛查。本研究纳入名参与者（45.8±4.3岁;62%为男性），其中人具有转录组学数据，人具有甲基组学数据。
二
研究方法
研究假设与ε3/ε3基因型相比，APOE-ε2携带者的亚临床动脉粥样硬化负担更低，而ε4携带者的负担更大。采用30年fhs(弗雷明汉心脏研究)量表作为长期风险，系统性冠状动脉风险评估(SCORE2)测量10年内发生心血管疾病的短期风险，基于APOE基因型、心血管风险分层,对动脉粥样硬化区域负担进行了分析，并研究了年龄、性别和甘油三酯水平如何改变APOE对亚临床动脉粥样硬化的影响。通过组学数据对旨在揭示可能导致APOE对早期动脉粥样硬化的差异遗传易感性的分子和细胞途径，特别强调确定与ε2等位基因相关的动脉粥样硬化保护机制。
三
研究结果
1）PESA队列基线信息
胆固醇水平在APOE组之间存在显著差异，APOE-ε2携带者总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平最低,ε4携带者最高。反过来,ε2-ε3-ε4APOE携带者的hdl-胆固醇水平逐渐降低。30年fhs和10年SCORE2风险量表测量的心血管风险发现ε4携带者的心血管风险最高，而ε2携带者的心血管风险最低。
2）PESA队列APOE基因型
ε3是最常见的等位基因，频率为0.,其次是ε4和ε2等位基因,频率分别为0.和0.。因此,基因型最多(71.4%),其次是ε3/ε4(15.9%)和ε2/ε3(10.1%),其次是ε2/ε4(1.3%)、ε4/ε4(1.0%)和ε2/ε2(0.3%)的APOE基因型。结果遵循Hardy-Weinberg平衡规则,每种APOE基因型的观测值与期望值之间没有显著差异。
3）心血管风险，亚临床动脉粥样硬化及APOE基因型
利用30年fhs及SCORE2评分，根据APOE组和心血管风险分层,对PESA人群中亚临床动脉粥样硬化多发性进行了分析。将ε2携带者(ε2/ε2和ε2/ε3)和ε4携带者(ε3/ε4和ε4/ε4)与被认为具有CVD中性风险的参考基因型(ε3/ε3)进行比较。高心血管疾病风险个体具有更高的多区域亚临床动脉粥样硬化负担，其中ε4携带者在高危人群中具有最高的中度和广泛性疾病发生率。
PESA评分被定义为无病、局灶性、中度和全身性疾病，取决于分别在右/左颈动脉或股动脉、主动脉或冠状动脉中是否有0、1、2至3或4至6个血管部位受到影响。30年fhs组分为低(≤10%)中(10%~20%)和高风险(≥20%),SCORE2组分为低/中度(2.5%,年龄50或5%,年龄≥50)和高/极高风险(≥2.5%,年龄50或≥5%,年龄≥50)。
4）APOE多态性在亚临床动脉粥样硬化
ε4携带者出现动脉粥样硬化斑块的几率显著升高，男性和女性中结果类似。进行年龄分层后发现ε2等位基因赋予的保护作用随着年龄的增长而增加。
5）APOE基因型的分子基因途径
为了进一步分析ε2等位基因对动脉粥样硬化的发展的保护作用，利用组学数据来研究携带APOEε2等位基因对甲基化和基因表达的差异影响，发现ε2携带者的Grim表观遗传年龄显著减慢(U=；均值差=-1.34[95%CI,-2.52~-0.14]P=0.)，并且ε2携带者表现出抗炎途径的丰富和与动脉粥样硬化发展相关的红细胞稳态、凝血和补体系统机制相关的基因的下调。
四
研究结论
该研究结果阐明了APOE亚型在动脉粥样硬化早期发展中的关键作用，并揭示了ε2载体的动脉粥样硬化保护作用的潜在途径可能在于抗炎机制和与动脉粥样硬化斑块形成相关的其他途径。
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原标题：《前沿速递-CirRe:载脂蛋白E-ε2对中年人动脉粥样硬化的抵抗性：PESA观察性研究》