在接受抗心绞痛药物和/或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG）后，仍有2%-24%的冠心病患者每天或每周发作心绞痛。难治性心绞痛是指可逆的局部缺血导致心绞痛长期反复发作（3个月），且二线和三线药物、CABG或支架置入均不能控制的临床情况。改善心绞痛对提高患者生活质量非常重要。
近日，EurHeartJ发表的一篇综述详细回顾了难治性心绞痛的治疗进展，并着重阐述了药物治疗方面。
什么是难治性心绞痛？
心绞痛起源于缺血心肌，但只有缺血信号通过脊髓、丘脑传递到额叶皮层时，患者才会感觉到疼痛。如果缺血信号未到达额叶皮层，则为“沉默性心绞痛”，较常见于糖尿病患者。通常，抗心绞痛药物、支架置入或CABG能够改善症状，但也不尽然。
ESC慢性冠脉综合征诊疗指南中对难治性心绞痛的定义为：在阻塞性冠状动脉疾病（CAD）的基础上出现可逆性缺血，导致心绞痛长期反复发作（3个月），且不能通过强化二线和三线药物治疗、CABG或支架置入控制症状。然而，实际上在无阻塞性CAD的情况下，也可能发生难治性心绞痛，但该指南未将其纳入定义。这种情况下，心绞痛可能与冠脉痉挛（Prinzmetal心绞痛）或冠脉微血管功能障碍有关。
在大型试验中，稳定性CAD患者的心绞痛患病率为20%，其中3.2%的患者加拿大心血管病学会（CCS）心绞痛分级达到III或IV级。难治性心绞痛对患者的生活质量有很大的影响。此外，很难确定患者的疼痛是与可逆性心肌缺血有关，还是与焦虑相关。值得注意的是，与无症状心肌缺血相比，有心绞痛症状患者的不良心血管事件风险更高。
难治性心绞痛的评估
对于疑似难治性心绞痛患者，需明确是否存在心肌缺血，尤其是症状不典型的女性患者。ISCHEMIA试验提示，轻症患者应首选功能试验和保守治疗。
对于有难治性症状的患者，如果冠脉CTA显示CAD功能意义不确定或不能诊断，建议行心肌功能显像（证据水平IB）。可根据患者的特点（起搏器、幽闭恐怖症等）选择超声负荷试验、心肌灌注扫描、心脏磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）或联合评估。计算机断层扫描（CT）血流储备分数（FFR）是一种很有前途的新型无创技术，在三支血管病变患者中显示出了良好作用。若有局部缺血的证据应考虑冠脉造影，最好测定FFR或瞬时无波形比率（iFR）。
动态心电图监测可提供患者心肌缺血变化情况和药物疗效等信息，但是目前指南不再推荐，除非疑似心律失常或冠脉痉挛但证据不足的患者。
常见心绞痛的根本原因是动脉粥样硬化性冠状动脉阻塞，但在一些患者中可能会诊断出冠状动脉痉挛或微血管心绞痛，这些机制并不是互相排斥的，而是互相叠加。
难治性心绞痛的药物治疗
1.抗心绞痛个体化用药
ESC指南建议单独使用β-受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂（CCBs）（I，A）或二者联合使用（IIa，C）作为控制心绞痛的一线治疗；二线治疗包括根据心率、血压和耐受性加用长效硝酸酯类（IIa，B）和/或伊伐布雷定、尼可地尔或曲美他嗪（IIa，B）。ESC慢性冠脉综合征指南特别推荐使用雷诺嗪治疗难治性心绞痛。
除了用于心梗和/或心衰后的β受体阻滞剂，目前还没有研究证实，其他抗心绞痛药物可以通过预防缺血来改善心血管死亡和非致命性心梗的临床结局。因此，应该从缓解症状而不是改善预后的角度来考虑抗心绞痛治疗用药。例如，根据潜在的病理生理学相关的作用机制来选择药物，应注意区分阻塞性CAD、微血管性心绞痛和冠状动脉痉挛。
各类抗心绞痛药的作用机制和适用情况：
β受体阻滞剂：主要通过降低心率和血压来降低心肌需氧量，但某些β受体阻滞剂可能加重冠状动脉血管舒缩张力；钙通道阻滞剂：通过降低血压和扩张冠状动脉来减少心肌需氧量，并防止冠状动脉血管舒缩；伊伐布雷定：对于存在局部冠脉阻塞，尤其是心率高于70bpm的人群，伊伐布雷定有助于减少心肌需氧量，不影响冠状动脉血管舒缩，在血压低时可能有用；硝酸酯类：急性期使用扩张血管，长期使用扩张静脉，减少心肌需氧量，但这类药物容易出现耐药；尼可地尔：除硝酸酯类药物活性外，还能抑制ATP依赖性钾通道，可用于微血管性心绞痛，较少出现药物耐受。
图1抗心绞痛药物之间的可能组合
备注：绿色表示有用的联合，红线表示不推荐联合应用，蓝色实线表示存在联合应用的可能，蓝色虚线表示药物作用相似。CAD，冠状动脉疾病；DHP，二氢吡啶；MVD，微血管功能障碍；VSA，血管痉挛性心绞痛。
关于“钻石图”，请参阅
6张图表，详解心绞痛个体化治疗的“钻石”方案
阻塞性CAD
对于存在冠脉粥样硬化性固定狭窄阻塞的患者，β受体阻滞剂可作为一线治疗，但可能无法达到最佳剂量，在这种情况下，应考虑加用伊伐布雷定。
钙通道阻滞剂既可以作为一线治疗，也可以与β受体阻滞剂（二氢吡啶类CCB）联合使用。二线药物包括长效硝酸酯类、伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪或曲美他嗪。
非阻塞性CAD
雷诺嗪可改善心肌代谢并抑制晚钠电流，或能改善微血管性心绞痛。
β受体阻滞剂可减少心肌需氧量，或能改善冠脉血流储备减少患者的症状。
冠脉微血管痉挛合并心肌缺血的患者，可进一步行乙酰胆碱或麦角新碱激发试验，以明确是否存在血管舒缩功能障碍。钙通道阻滞剂或许对这类患者有效，但目前证据尚不充分。
Rho激酶抑制剂，如法舒地尔，可通过增强血管舒张和减轻血管炎症来发挥作用，可用于微血管功能障碍患者，心外膜血管痉挛也可考虑使用。
内皮素受体拮抗剂，如阿曲生坦，能够改善内皮功能，但对冠脉血流储备、冠脉直径及冠脉血流影响不大。
2.降血脂药物
脂质，尤其是LDL-C及其修饰物会影响血管内皮功能和凝血功能。有少量的临床证据表明，他汀类药物具有抗缺血作用。这一作用被归因于他汀类药物的多效性。积极的危险因素管理可改善慢性冠脉综合征患者的冠状动脉灌注。
此外，血脂分离术是一种非常有效的降低LDL-C和其他脂质的方法。这种治疗可在数小时内改善前臂血管内皮功能，与PCSK9i抑制剂效果相似。小型临床研究表明，接受血脂分离术后3个月，患者的心肌灌注储备以及难治性心绞痛症状即可改善。
3.止痛药
止痛药，特别是阿片类及其衍生物，对急性和慢性疼痛患者的症状具有改善作用，但存在诸多副作用，包括疲劳、食欲不振、嗜睡、便秘以及药物依赖等。尽管这类药物能够改善心绞痛症状，但并不改善心肌缺血，它只是影响额叶皮质对心肌缺血的感知。
难治性心绞痛的非药物治疗
1.冠脉血运重建
如果无法采用标准的介入或外科血运重建方法，在经过心脏小组讨论并考虑患者合并症情况后，可以考虑采用更先进的血运重建策略。常见的血运重建方法包括顺行或逆行途径PCI处理CTO。
对于接受CABG的患者，应同时注意功能成像、冠脉造影和桥血管评估以确保成功地完成所有缺血心肌的对应血管的血运重建。
尽管采用了更先进的血运重建技术，仍有部分患者，尤其是冠脉弥漫性病变和冠脉远端病变的患者，只能接受药物治疗。
CTO的PCI治疗：症状改善是CTO患者接受PCI的主要指征。PCI治疗可改善患者的症状以及生活质量。与药物治疗相比，CTO治疗成功率与操作者相关，有经验的术者成功率约为85%。手术会带来并发症，但随着手术成功率的增加，并发症的发生率已降低至2%。
激光心肌血运重建术：一项Cochrane综述得出结论，激光心肌血运重建术的风险大于任何潜在的获益，因此已被中止应用。
心肌桥松解术：目前证据水平较低。对于最大剂量药物控制不佳，症状明显且血流动力学受显著影响的心肌桥患者，可考虑采取这种治疗手段。
近距离放射疗法：或可作为部分难治性心绞痛患者的选择。
2.心脏康复
对于急性心肌梗塞后心衰以及稳定性心绞痛患者，建议进行心脏康复治疗。心脏康复有助于改善患者的身体功能，并减轻焦虑。
3.增强型体外反搏
增强型体外反搏（EECP）是一种用于治疗缺血性疾病的无创辅助循环方法，其原理与主动脉内球囊反搏相似，使用袖带放置于双下肢，在舒张早期间歇性充气加压至mmHg，一方面，使舒张压增加，改善冠脉灌注，降低左心室舒张压，另一方面，使静脉回流增加，右心室充盈压增加。
多项研究显示，EECP可改善心绞痛，这一治疗方法已获得FDA批准。在大多数患者中，EECP的作用可持续2年。EECP对外周血管内皮功能的改善作用可能是潜在机制。
图2增强型体外反搏示意图
4.冠状窦封堵
CoronarySinusReducer是一种球囊可扩张的不锈钢网，通过缩小冠状窦管径来增加冠状窦压力，增加缺血心肌血流。最近，FDA已授予这种装置突破性医疗器械称号，并在ESC指南中被推荐用于药物治疗效果不佳的难治性心绞痛患者（IIb，B）。
CoronarySinusReducer仅限用于左冠脉病变，因为右侧冠状动脉血流回流入冠状窦口或直接进入右心房。目前，越来越多证据支持这种装置可使不适合血管重建的左冠状动脉阻塞性CAD患者获益；冠脉微血管病变患者也是潜在的获益人群。
其他非药物治疗方法还包括体外冲击波心肌血运重建（ESMR）、脊髓刺激等。另外，血管生成疗法和干细胞疗法也在不断探索中，尚需进一步试验。
总结
难治性心绞痛对患者的生活质量和预后有重大影响。仔细评估潜在病因与可行的治疗措施至关重要。一些治疗方式适合某些患者，但不适用于其他患者。因此，应尽量对每个患者进行个性化治疗。
图3难治性心绞痛管理流程
备注：CABG，冠状动脉搭桥术；CTOPCI，慢性完全阻塞性病变的经皮冠状动脉介入治疗；EECP，增强型体外反搏；FFR，血流储备分数；INOCA，缺血伴非阻塞性冠脉疾病；iwFR，瞬时无波比；LV，左心室。
文献索引：DaviesA,FoxK,GalassiAR,etal.Managementofrefractoryangina:anupdate.EurHeartJ.Jan20;42(3):–.