精华推荐
1.抗血小板是缺血性卒中防治策略的基础，在保证疗效的基础上，进一步提高安全性是抗栓治疗趋势；
2.COX-1抑制剂阿司匹林仍是抗血小板药物基石，但不再是唯一且必需的选择；对于高出血风险人群应进行个体化抗栓治疗选择；
3.可逆性、高选择性COX-1抑制剂吲哚布芬，可逆抑制血小板功能、对前列环素抑制率低，胃肠反应更少，仅3.8%；出血风险更低，仅0.38%，是优化抗栓的新选择。
01
中国缺血性卒中的复发率高，二级预防弱。抗血小板药物是急性缺血性卒中（AIS）治疗的基石，抗血小板治疗是必要且常规的治疗手段。目前主流的抗血小板药物包括阿司匹林及氯吡格雷。缺血性卒中早期应用阿司匹林减少卒中再发的相对风险度下降12%~23%，在特殊情况下，选择阿司匹林与氯吡格雷联合应用。
中国卒中二级预防指南推荐：
非心源性栓塞性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）应用抗血小板治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）；
24h、高复发风险TIA或轻型卒中，双抗治疗21d（Ⅰ类推荐，A级证据）；
30d内，颅内动脉狭窄的卒中，双抗治疗90d（Ⅱ类推荐，B级证据）；
伴主动脉弓粥样斑块的卒中，抗血小板治疗，非抗凝（Ⅱ类推荐，B级证据）；
非心源性卒中/TIA不主张长期双联抗血小板治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。
阿司匹林可引起出血及胃肠道不良反应，还可导致过敏、尿酸升高等不良反应，在临床应用中存在局限性，随着用药时间延长，不良反应增加。阿司匹林增加主要出血风险在很多研究中得到了证实。近期3项一级预防大规模研究的启示：阿司匹林获益可能被出血（尤其胃肠道出血）所抵消。
在ACC/AHA指南中，阿司匹林一级预防被降级：
1.对于40~70岁有较高ASCVD风险但出血风险未增加的中年人，可考虑使用低剂量阿司匹林（75~mg/d）作为ASCVD的一级预防措施。（Ⅱb类推荐，A级证据）
2.对于70岁以上的老年人，ASCVD的一级预防不应使用低剂量阿司匹林（75~mg/d）。（Ⅲ类推荐，B级证据）
3.低剂量的阿司匹林（75~mg/d）不宜用于出血风险增加的任何年龄段成年人的ASCVD一级预防。（Ⅲ类推荐，C级证据）
对于阿司匹林二级预防，大出血风险随年龄增长而逐渐升高；对于2型糖尿病患者，阿司匹林显著增加胃肠道出血风险。S2TOP-BLEED评分提示，年龄和抗血小板药物是出血的主要危险因素。
加用质子泵抑制剂（PPI）并不能减少阿司匹林对小肠的损伤，防治阿司匹林导致的小肠损伤最理想的方法是停用阿司匹林。目前有研究提示米索前列醇、干酪乳杆菌、瑞巴匹特和L-肌肽锌对阿司匹林造成的小肠损伤有治疗作用，但还需进一步研究证实。
02
常用的抗血小板药物通过不同靶点发挥作用。
1.AA途径：阿司匹林
阿司匹林抵抗的发生率平均为24%，胃肠道不良反应常见，增加出血风险；联用抗炎药物降低抗血小板效能。
2.ADP途径：氯吡格雷
氯吡格雷抵抗发生率平均为60%，低反应性、起效慢、常规剂量约5日起效；CYP2C19代谢，多种药物存在药物相互作用。50%阿司匹林抵抗者同时对氯吡格雷抵抗。不同个体对氯吡格雷治疗反应存在变异性。
年7月，一项新的双抗治疗方案——替格瑞洛联合阿司匹林（THALES）得到了比较好的研究结果：在未接受静脉内或血管内溶栓治疗的轻度至中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林用药后的复合结局（30d内卒中或死亡）风险低于阿司匹林单独用药，两组的残疾发生率无显著差异，但替格瑞洛用药后的重度出血发生率较高。
年NEnglJMed发表的《AntiplateletTreatmenttoEarlyRecurrentStroke》一文指出：
不采取紧急治疗的情况下，TIA或轻型卒中患者在发病后1周内的重型卒中风险高达10%。一些研究表明，立即使用抗血小板药和他汀类药物并控制血压可将上述风险降低70%~80%，这主要受益于阿司匹林，但7日期间复发性卒中的残余风险仍达到2%~3%。鉴于阿司匹林的效果，采用另一种药物进行更强化的抗血小板治疗或采用双联抗血小板治疗可否降低这一残余风险？
首先，在POINT和CHANCE试验中，阿司匹林联合氯吡格雷用药后复发性缺血性卒中风险的相对降幅大于THALES试验中阿司匹林联合替格瑞洛用药后的降幅。
其次，阿司匹林联合替格瑞洛用药后大出血风险的相对升幅大于阿司匹林联合氯吡格雷用药后的升幅，尤其是在颅内出血方面，在急性冠脉综合征患者中，直接比较阿司匹林联合替格瑞洛和阿司匹林联合氯吡格雷的另外1项试验也表明，阿司匹林联合替格瑞洛用药后的颅内出血风险较高。
第三，在对POINT和CHANCE试验进行的合并分析中，阿司匹林联合氯吡格雷用药后致残性或致死性卒中的总风险较低。而在THALES试验中，阿司匹林联合替格瑞洛用药后的这一结果不显著，暂时得出上述观点的前提是THALES试验中的阿司匹林负荷剂量（~mg）大于氯吡格雷联合阿司匹林试验中的阿司匹林负荷剂量（75.0~.5mg），并且THALES试验（迄今）未报告有大动脉粥样硬化所致事件的患者亚组的结局，而在这一患者亚组中，替格瑞洛与阿司匹林单独用药相比特别有效。
最后，前文提到的几项试验都只招募高危TIA患者亚组，而且其中只有风险最高的那一类患者从双联抗血小板治疗中获益。确定这一类高危患者的标准是ABCD2量表评分（TIA后发生卒中的复合风险评分）≥6分（范围0~7分，评分较高表示卒中风险较高）。在较低危患者中，替格瑞洛联合阿司匹林用药后的出血风险可能超过获益，而此类较低危患者在我们临床诊治的患者中占大部分，因此不能将本试验的结果过度外推。
不论对于占少数的高危患者而言哪种抗血小板药联合治疗方案效果更好，所有患者都放在TIA后立即接受阿司匹林治疗，除非患者有阿司匹林的用药禁忌证。有太多患者未接受这一简单的治疗就被急诊科送回家，而这一治疗可大幅降低早期复发性卒中的风险和严重程度。”
03
吲哚布芬是阿司匹林禁忌时最常用的替代药，兼具抗血小板及抗凝作用，胃肠反应及出血风险低，安全、简便、依从性高。吲哚布芬是可逆的COX-1抑制剂，主要抑制血小板COX-1，较低抑制前列环素的生成，因此胃肠反应更少；吲哚布芬可逆性地抑制血小板聚集，24h恢复血小板功能。
从临床研究上看，吲哚布芬显著减少TIA发生率，有效治疗急性脑梗死，安全性高。预防缺血性心脑血管病有效更安全。《中国脑血管病临床管理指南》（）指出，对于有胃肠反应或阿司匹林过敏等及高出血风险的缺血性卒中患者，使用吲哚布芬（mg/次，2次/d）是可行的。
讲者：医院神经内科宋海庆教授