北京治疗白癜风花多少钱啊 http://m.39.net/baidianfeng/a_4513569.html导语：尽管胆固醇在动脉粥样硬化性心脑血管疾病中很重要，但50%以上的接受降脂药物治疗的动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者，即使达到了低密度脂蛋白的目标水平，仍会发生严重的动脉粥样硬化性心脑血管疾病事件和死亡。这种临床研究的结果一致表明，需要开发非降脂药物来治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病。
01了解先天性免疫反应与适应性免疫反应，其在动脉粥样硬化中有作用
1、单核/巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用
动脉粥样硬化的早期阶段被认为是Ox-LDL引起的炎症反应。在动脉粥样硬化斑块形成初期，单核细胞被迅速吸引到血流紊乱的部位。在接触趋化剂和趋化因子后，单核细胞因p选择素糖蛋白1与内皮细胞p选择素之间的相互作用而滞留。
单核细胞向巨噬细胞的分化与吞噬活性的上调有关，导致脂质积累和典型泡沫细胞的形成，泡沫细胞表达一系列炎症因子及MMP等，进而导致动脉粥样硬化斑块不稳定。在动脉粥样硬化斑块的易损区域中可发现MMP的活性显著增加。
CD14+CD16-人血单核细胞（也称为经典单核细胞）表达高水平的趋化因子受体CCR2和低水平的CX3CR1，并可迅速浸润损伤组织，驱动慢性炎症的发生。外周循环血中经典单核细胞的高表达是发生急性心血管事件的独立风险因素。
在动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞分泌的TGF-β通过影响细胞增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和细胞外基质的产生，在血管生物学中发挥作用。然而TGF-β在动脉粥样硬化的形成及发展中具有双重作用。
它通过增加血管平滑肌细胞的增殖而具有促进动脉粥样硬化形成及发展的功能；而TGF-β的抗动脉粥样硬化过程包括减少炎症细胞募集、血小板粘附和巨噬细胞活化。TGF-β并不是单一的促进或抑制动脉粥样硬化，而是被证明对动脉粥样硬化具有双重功能作用。
2、T淋巴细胞
T细胞以类似于单核细胞的机制、通过一些相同的粘附分子和趋化因子被招募到AS病变中，这些T细胞大多为人类动脉粥样硬化斑块中发现的TCRαβ+CD4+细胞。T细胞通过两种不同的信号分别被巨噬细胞和树突状细胞呈递的抗原激活。首先，抗原呈递细胞（APC）表面抗原受体的启动对病原体相关分子的应答。
主要组织相容性复合体（MHC）分子与Ox-LDL、微生物抗原、热休克蛋白（HSP）60等相互作用，保护细胞免受应激内皮细胞表达的应激损伤。其次，共刺激分子CD28与T细胞连接进而与APCs上的CD80或CD86相互作用。
此外，T细胞还被巨噬细胞、B细胞、树突状细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞上CD40配体（CD40L或CD）和CD40的相互作用激活。早期T淋巴细胞活化蛋白-1是T辅助性细胞1（Th1）分化的重要刺激因子，在动脉粥样硬化病变中T淋巴细胞活化蛋白-1由巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。
Th1还促进IL-12的表达，IL-12也是Th1分化的刺激因子。Th1细胞因子（包括IFN-γ、IL-2、TNF-α和TNF-β）激活巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，引起局部炎症。IFN-γ是内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌的促AS细胞因子和生长抑制剂，通过促进磷脂酶A2的表达诱导炎症性脂质介质的产生。动脉损伤后，血管平滑肌细胞受到T细胞分泌IFN-γ的抑制，导致动脉粥样硬化斑块不稳定和破裂。
3、树突细胞
DC是一类抗原呈递细胞，表达高水平的MHCII分子，通过向T细胞呈递内源性和外源性抗原，诱发先天和适应性免疫反应。DCs的生命周期包括三个阶段：在骨髓中，常见的树突状前体细胞通过FMS样酪氨酸激酶3和FLT3配体（FLT3L）信号诱导向经典树突状细胞（cDCs）分化。
cDCs通过与碱性亮氨酸拉链转录因子、干扰素调节因子8和DNA蛋白2抑制剂相关的激活，进而分化为淋巴性CD8+或非淋巴性CD+的cDCs。在淋巴组织中，CD8+/CD+cDCs通过向CD8+T细胞交叉表达抗原。
对CD8+树突状细胞的发育至关重要，CD4+/CD+cDCs也向CD4+T细胞呈递抗原。在非淋巴组织中，基于信号调节蛋白和F4/80等常见巨噬细胞标志物的表达，CD11b+DCs发挥类似于淋巴CD4+/CD+cDCs的功能。
02了解抗炎治疗在动脉粥样硬化中的应用与前景，也有利于预测和诊断
1、白细胞介素IL-1β中和单克隆抗体
IL-1家族包括IL-1α和IL-1β亚型，在动脉粥样硬化的发病机制中扮演重要角色。IL-1家族可发挥增加内皮细胞粘附分子的表达、引发血管平滑肌细胞增殖、上调IL-6、导致一些急性期反应物（如：hsCRP纤维蛋白原）上调等作用。在体外，通过基因突变对IL-1β的激活可导致严重的炎症和发热，该研究表明IL-1β是炎症通路中的关键分子。因此，调节IL-1β可能对动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者有效。
2、心血管炎症减轻试验
低剂量甲氨蝶呤（10-30mg/周）被广泛用于治疗癌症或自身免疫性疾病患者。当低剂量甲氨蝶呤被用作风湿性疾病患者的免疫系统抑制剂时，它可以降低CRP、IL-6和TNF-α等炎症标志物，而不影响血脂水平、血压或血小板功能。在一项荟萃分析中，接受甲氨蝶呤治疗的风湿性疾病患者与接受其他抗风湿病治疗的患者相比，发生心血管事件的风险降低了21%。
CIRT是一项随机临床试验，目的是确定低剂量甲氨蝶呤（15-20mg/周）直接抑制炎症是否与先前MI合并2型糖尿病或代谢综合征患者的抗AS形成有临床相关性。CIRT的主要终点是由非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡组成。
3、白细胞介素-6受体拮抗剂
IL-6是一种来自免疫细胞、脂肪细胞和平滑肌细胞的细胞因子。尽管IL-6在肌肉中具有抗炎的肌动蛋白作用，它还刺激炎症和自身免疫过程的几种疾病，包括类风湿关节炎，糖尿病和动脉粥样硬化。IL-6是动脉粥样硬化发病机制中主要的促炎细胞因子，可刺激肝细胞产生CRP和纤维蛋白原。
血浆IL-6水平升高与动脉粥样硬化性心脑血管疾病导致的死亡率相关，且与其他危险因素无关，IL-6信号通路中rs和rs的基因多态性与hsCRP和血管风险的降低相关。Tocilizumab是一种针对IL-6R的人源化单克隆抗体，作为治疗类风湿关节炎和全身性幼年特发性关节炎的免疫抑制剂。
大量实验数据支持先天免疫和适应性免疫介导的炎症在动脉粥样硬化及其并发症中的作用。脂质滞留和修饰可能是炎症的主要早期触发因素，但上述其他途径和介质也可能在动脉粥样硬化形成及其并发症发生中发挥重要作用。尽管已有令人信服的机制和临床前数据，但一些针对炎症的干预措施的失败仍是令人警醒的。
动脉粥样硬化的潜在发病机制包括脂质调节的紊乱和炎症反应，而激活的炎症反应与动脉粥样硬化的发生、发展和血栓性并发症密切相关。总之，针对炎症的前景不仅对治疗有益，而且对预测心血管疾病风险和提高诊断方法也有提升。
最新抗炎治疗的成功将人类和动物的研究结合人、动物实验的转化成果，取决于目标的途径与疾病相关的具体定义。基于抗炎治疗心血管疾病的最新进展。在心脑血管疾病治疗中，应开放更多的临床试验来调查进一步的话题。
结语：事实上，修饰后的糖基化，会引起内皮功能障碍，并将免疫细胞招募到动脉壁上，传播动脉粥样硬化。晚期动脉粥样硬化的不良免疫反应会对炎症的消退产生不良影响，导致坏死核的扩张和斑块的不稳定。因此，炎症参与动脉粥样硬化从开始到发展到不稳定的所有阶段，通过靶向关键分子、抗炎分子或细胞抑制炎症可能有助于降脂治疗。
