EurJEpidemiol主动脉 [复制链接]

预期寿命的大幅延长和人口老龄化是一项重大成就，但也是21世纪公共卫生面临的挑战之一。老龄化与患有认知障碍和痴呆症的人数呈指数增长有关，这两种疾病都会降低生活质量。英格兰和威尔士的痴呆症患者预计将从年的70万人增加到年的万人。

由于动脉壁失去弹性而导致的主动脉硬化随着年龄的增长而增加，风险因素暴露与更高的收缩压、脉压和动脉粥样硬化相关，这反过来又是心脑血管发病率和死亡率的重要预测因子，也是认知能力下降的预测因子。心血管疾病与认知能力下降和痴呆症之间的联系尚不清楚。如果能更好地了解这种血管病理生理改变，就有可能预防或延缓老年人的认知衰退，提高生活质量。

主动脉脉搏波速度(PWV)是确定动脉硬化的无创性金标准。小规模观察性研究(8项横断面研究和5项前瞻性队列研究)评估了动脉硬化与认知损害的关系，但他们的结果并不一致。本研究认为动脉硬化可能会影响特定的认知领域例如执行功能、记忆力和处理速度。跨越十年的纵向认知测试数据很少见，如样本量较小、可能存在选择性偏倚(认知功能较好的年轻人在随访时过多)，这限制了对先前研究的解释。此外，认知功能主要通过简易智力状态检查(MMSE)进行评估，MMSE是一种灵敏度较低的全球测试，用于检测认知状态的细微变化。

本研究的研究是第一个通过敏感的认知测量(认知测试组合)、大样本容量和所有三个认知功能测量(阶段9、11和12)的高响应率来检验动脉硬化是否与特定认知领域的缺陷和变化相关的纵向研究。此外，通过使用逆概率加权来解释随访期间丢失的数据，控制了损耗偏向的风险。本研究假设，较高的PWV将与同时评估的认知表现和随后的认知下降相关。本研究使用个人的数据检查了认知功能的全球测量，以及记忆、执行功能和语言流畅性的认知领域。

WhitehallII研究是一项纵向队列研究，最初是对年招募的名伦敦英国公务员(67%是男性，年龄在35-55岁之间)进行的研究。此后，每隔2-3年进行一次问卷调查，每5年进行一次临床检查。-年的临床检查共有人参加。其中，名参与者提供了PWV和认知功能的数据，形成了检验PWV和认知轨迹之间关联的分析样本(图1)。基于名参与者的分析评估了PWV和“明显认知下降”之间的关联。

图1：研究流程图

cfPWV用压平眼压计(SphygmoCor，AtCorMedical，澳大利亚)进行评估。每个受试者测量两次PWV，当两次测量的差值大于0.5m/s时进行第三次测量，所有测量的平均值用于分析。名参与者在60天内重复PWV测量，以评估短期重复性。重复次数的中位数差为0.83m/s(四分位数范围为0.43~1.40)。

认知测试组合是在-年、-年和-年的临床检查中进行的。在3个月内对名参与者进行了重测信度评估，结果显示重测信度极好(范围为0.6-0.9)。认知测试如下。记忆：参与者每隔两秒拿到一份20个单词的单双音节单词列表，时间为2分钟，写下他们能记住的尽可能多的单词，而不考虑词序。推理：参与者有10分钟的时间完成AH4-I(AliceHeim4-I)，这是一系列65个难度越来越高的口头和数学推理项目。语言流畅性：语音流畅性通过“S”字进行评估，语义流畅性通过“动物”字测试进行评估。每次测试都有一分钟的时间。为了减少测量误差，并便于不同分数范围的测试之间的比较，本研究将这四个测量的所有原始测试分数标准化为z分数(平均值=0，标准差[SD]=1)，并将分数相加和重新标准化，以得出全局认知分数，就像之前的研究一样。30个项目的简易精神状态检查(MMSE)也被用于补充分析，作为评估全球认知状况的替代措施。

线性混合模型被用来估计PWV的横截面和纵向与整体认知得分的关联。然后对PWV与全局认知分数以及每个认知领域作为因变量来拟合混合模型。由于平均随访时间(第一次和最后一次认知测量之间的时间)为7.3年，本研究用每7年表示一次认知测量的变化。PWV×时间×性别交互作用显示PWV与认知功能或认知减退的相关性无性别差异(均P0.14)，因此所有的分析都是将男性和女性结合起来进行的。所有的分析都根据性别、年龄、种族和就业等级进行了调整。本研究还使用MMSE27和MMSE26作为认知减退的两种定义方法，并将这两种结果进行混合Logistic模型拟合，调整了年龄、性别、种族和就业级别，如上所述。本研究进行了敏感性分析，通过使用广义估计方程和对每个观察值使用逆概率权重来重新构建模型，以评估在随访期内选择性自然减员造成的潜在偏差。利用参加9期门诊的人，拟合3个Logistic模型，分别在9期、11期和12期预测哪些个体进入分析，从而获得逆概率权重。这些Logistic模型尽可能使用在第9阶段确定的协变量，包括社会人口学因素(年龄、性别、种族、婚姻状况和就业级别)、行为因素(吸烟状况、饮酒和体力活动水平)、慢性病(冠心病、中风和糖尿病)、心脏代谢危险因素(体重指数、收缩压和舒张压以及血清胆固醇)、精神健康(一般健康问卷干预度)和用药情况(降压和降脂)。

为了评估PWV和认知之间联系的稳健性，本研究检查了PWV是否是预测认知功能下降最明显的指标。线性混合模型首先被用来估计每个参与者在三波数据收集过程中整体认知得分的下降。然后创建了一个二元结果变量，以表明与年龄、性别和就业等级相似的参与者相比，认知下降最快的20%的参与者。这是通过创建24个5岁年龄组(按性别、按就业等级分层)，并选择这些阶层中认知下降最快的20%的参与者来实现的。拟合Logistic回归模型，计算优势比(OR)和相应的95%可信区间(95%CI)，以估计PWV和认知下降最快速度之间的关联。这些模型根据性别、年龄、种族和就业级别进行了调整，以确保这些协变量没有残留的混淆。对认知下降最快的参与者比例使用不同的阈值范围(10%-25%)时，进行了敏感性分析，以评估估计的稳健性。

第一个分析是基于仍在研究中的人中的人。包括在分析中的人受过更高的教育、更年轻。根据PWV的三分之一，分析中包括的基线人口学和临床特征如表1所示。最高三分之一的参与者比最低三分之一的参与者年龄更大，风险因素更不利。

表1：以脉搏波速度的三分之一作为研究样本的名受试者的基线特征

PWV与整体认知分数和个人认知领域之间的横截面和纵向关联如表2所示。横断面研究中，PWV的中间1/3和最高1/3的整体认知得分明显低于最低的1/3。与最低的三分之一相比，最高的三分之一与所有认知领域存在横断面关联。在纵向分析中，在调整年龄、性别、种族和就业级别后，总体认知功能下降的速度在最高的1/3比最低的1/3明显快。在一些认知领域也发现了类似的影响，但只有语言流畅领域才有统计学意义(P=0.03)。当使用反向概率权重重复分析以考虑潜在的选择偏差时，估计值变化不大，横截面效应略有增强，纵向效应略有减弱。剔除5例痴呆流行病例后，认知功能的纵向效应增加不到1%；剔除10例痴呆发病病例时，PWV最高的1/3对认知功能的纵向效应降低5%。当有脑血管病病史的参与者被排除在分析之外时，PWV最高三分之一的横断面估计值减少了11%，但仍有统计学意义，纵向效应减少了4%，仍有统计学意义。当调整胆固醇水平时，PWV最高(与最低)三分之一的横断面估计值下降了11%，纵向估计值下降了2%。

表2：三分之一的脉搏波速度和全球认知得分和个人认知领域的标准化得分之间的横断面和纵向关联

在对性别、种族和职业等级进行调整后，全球认知得分随时间下降，如图2所示。总体认知得分下降最快的是PWV中最高三分之一的人，7年后最高和最低三分之一的PWV之间的差异比基线时大50%(?为0.18vs.?0.12)。研究从横向和纵向两个方面评估了MMSE和PWV之间的关联，结果并不显著。

图2：整体认知评分的轨迹

在预测那些认知功能下降最快的人作为结果的分析中，在对年龄、性别、种族和就业级别进行调整后，PWV最高三分之一的个体在前瞻性随访中表现出认知功能快速下降的可能性要高出40%(表3)。排出4名有潜在痴呆的患者和10例随访中诊断为痴呆的患者影响，PWV系数降低不到1%。进一步的敏感性分析评估了认知下降最快的参与者的不同百分比(10%、15%、20%和25%)，与主要发现大致一致。

表3：脉搏波速度与随访期整体认知功能减退的相关性

最在七年的随访中，主动脉硬化与较快的整体认知衰退有关。与PWV最低的人相比，PWV最高的三分之一的人认知能力下降的几率要高出40%。本研究的目标是确定特定的认知域是否导致了全球的下降，但没有观察到所有认知域的动脉硬化和认知下降之间的明显联系。语言流畅性的下降最明显地与主动脉硬化有关，而AH4-I评估的推理能力下降与主动脉硬化只有轻微的联系。

虽然几项研究已经确定主动脉硬化和认知之间存在负相关，但少数研究没有发现这种关联。本研究的大型纵向研究增加了主动脉硬化预示认知衰退的证据。有几条建议的途径将主动脉硬化与认知能力下降联系起来。首先，硬化的主动脉失去了缓冲能力，促进了潜在有害的中心压力脉冲向目标器官(如大脑)脆弱的小血管的传递。脑内脉动血流增加可能会加速颅内狭窄和脑微循环功能障碍。其次，慢性脑灌注不足可能导致脑白质损伤或导致有*代谢副产物在脑血管内积聚。此外，由于脑血管内皮细胞增厚和相关的内皮功能障碍而导致的血栓形成和微梗死在恶性高血压中也很明显。第三，动脉硬化与发生中风的风险相关，已经证实中风可能导致认知障碍。

此前，一项研究报告了一组轻度认知障碍(MCI)患者的语音和语义流畅性同时下降，而另一项研究显示，MCI患者在语音流畅性方面的表现比语义流畅性差。虽然其潜在的机制仍不清楚，但有证据表明，在流利性任务中涉及多个脑区，语音流畅性任务被认为主要依赖于执行功能和前额叶加工，而语义流利性任务被认为依赖于颞叶加工。目前的研究结果支持这样的假设，即主动脉硬化与小血管疾病导致的额叶萎缩所介导的认知功能下降有关。

本研究的发现与健康、老龄化和身体成分研究(HealthABC)的研究结果一致(N=)，该研究发现，在9年的随访中，PWV测量的动脉硬化程度更高，MMSE测量的认知功能下降更快，两者之间存在关联。此外，先前来自HealthABC的老年人的一个子样本(N=)的结果发现，较高的PWV与较大的精神运动速度认知减退之间存在关联，但在记忆和整体认知功能的测试中没有关联。此外，巴尔的摩老龄化纵向研究(BLSA)(N=)的研究结果显示，PWV较高与幸福信息记忆集中测试(工作记忆测试)中认知功能下降较快之间存在显著关联。然而，来自BLSA研究的结果并未提供PWV与整体认知功能测试之间关联的证据。与本研究的发现相反，在鹿特丹的研究中，PWV没有预测平均5年的两个时间点之间的认知衰退。

不同研究结果的不一致可能是由于研究设计方面的差异，包括使用的具体神经心理学测试，研究的样本量，以及参与者特征的差异。许多研究使用MMSE来评估认知障碍在成年人身上。已有研究表明，由于天花板效应，MMSE不适用于健康受试者的认知功能。此外，MMSE对认知功能的微小变化不敏感。样本量对于提供足够的统计能力至关重要。之前关于PWV测量的动脉硬化与认知功能下降之间关系的研究，参与者不到人。

本研究的研究是第一项基于人群的研究，在一项大型前瞻性队列研究中，研究了动脉硬化和认知功能下降之间的关系。这项研究是对英国公务员进行的一项大型前瞻性队列研究，这些人在7年的随访中接受了三次重复的认知评估。PWV被认为是测量动脉硬化的金标准，因此为本研究的研究提供了强大的力量。本研究研究了动脉硬化对认知功能的不同方面的影响，而不是使用广泛使用的认知心理状态评估工具(如MMSE)评估一般损害。这项研究中使用的一系列认知测试是捕捉认知分数可变性的更好方法。当使用反向概率权重重复分析时，估计值没有改变，这表明本研究的结果不太可能受到自然减员偏差的影响。本研究的研究也有几个局限性，数据来源于白领公务员，可能不能代表一般人群。考虑到这项研究的纵向性质，死亡率或其他相互竞争的风险可能会导致本研究的结果衰减。本研究的研究有局限性。来自一般健康的退休白领公务员的认知数据可能没有广泛的代表性。认知衰退可能比一般人群要慢，这一现象可能有助于解释为什么本研究没有观察到主动脉硬化和AH4-I评分变化之间的明确联系。

本研究发现动脉硬化程度高与整体认知分数的加速下降有关。在这些领域中，语言流畅性的下降最明显地与主动脉硬化有关。由于主动脉顺应性降低和弹性丧失，执行功能可能有受损的风险。未来的研究需要确定减轻或预防动脉硬化的干预措施是否能有效延缓认知能力下降。

主动脉硬化程度越高，认知功能下降的速度越快。临床工作者也许能够使用动脉硬化的严重程度作为一个指标，及时实施治疗，以防止或推迟认知能力下降或痴呆症的发生。未来的研究需要确定早期干预血管硬化是否能有效延缓这些结果。