红细胞分布宽度与缺血性卒中 [复制链接]

本文原载于《国际脑血管病杂志》年第8期

卒中是一种临床常见的脑血管病。在中国，卒中患病率、发病率和死亡率均较高，对人民健康造成了严重危害[1]。红细胞分布宽度(redbloodcelldistributionwidth,RDW)是反映人体外周血红细胞体积异质性的一项血常规参数。近年来，越来越多的研究表明RDW可作为众多临床危急重症，尤其是心脑血管病的独立危险因素[2,3]。有研究表明，RDW是缺血性卒中发病和患者死亡的预测因素[4,5]，而且与出血性卒中患者的转归相关[6,7,8,9,10]。

1　RDW

正常人体红细胞呈双面凹饼状，其厚度和体积并不完全一致。人体内正常红细胞的体积范围为80～fl。RDW是指人体红细胞体积的变异系数，其正常范围为11%～14%[11]。随着自动血细胞计数仪的广泛应用，RDW已成为一项血常规指标。RDW越高，提示红细胞体积差异越大；相比之下，RDW低于标准值只能说明红细胞体积均一性较高，并无实际临床意义。

RDW最初被应用于贫血类型的判断，通常与平均红细胞体积一起应用。在近年来的研究中，RDW越来越多地被视为各种危急重症的新型生物标志物，其与心血管病的相关性已得到多项研究的证实[2,3]。汇总分析显示，RDW是心血管病和总体病死率的重要独立预测因素；RDW每增高1%，死亡风险增高14%[12]。此外，RDW在其他疾病，如急性肾损伤、肺动脉高压、肺栓塞、卒中、外周动脉疾病患者中对死亡风险的预测价值也已得到证实[13]。

2　RDW与血管危险因素

Lappeg?rd等[4]对名受试者进行长达15.8年(中位数)的随访显示，其中名受试者发生卒中。基线RDW每增高1%，发生卒中的风险增高13%[风险比(hazardratio,HR)1.13，95%可信区间(confidenceinterval,CI)1.07～1.20]；RDW处于最高五分位数组的受试者卒中风险增高37%(HR1.37，95%CI1.11～1.69)。由此得出RDW与普通人群的卒中发病风险相关，而且不依赖于贫血和传统动脉粥样硬化风险的结论。中国的一项回顾性研究纳入例急性非心源性缺血性卒中患者，并将同期住院的例非卒中患者作为对照组。结果表明，急性非心源性缺血性卒中患者的RDW显著高于对照组，RDW可能为急性非心源性缺血性卒中的独立危险因素[14]。此外，研究还表明RDW与传统血管危险因素存在相关性，例如高血压、动脉粥样硬化、心房颤动、高半胱氨酸(homocysteine,Hcy)等。

2.1　高血压

Tanindi等[15]的研究显示，与健康对照组相比，高血压前期和高血压患者的RDW更高，而且与年龄、炎症状态和贫血无关。此外，较高的RDW与较高的收缩压(r＝0.，P0.01)和舒张压(r＝0.，P0.01)均密切相关。在另一项大样本研究中，Tonelli等[16]将名受试者根据RDW数值分成4组，结果显示各组间收缩压随着RDW的增高而增高。

2.2　动脉粥样硬化

?etin等[17]于年首次报道，RDW独立于其他参数与冠状动脉粥样硬化严重程度呈正相关。同样，Furer等[18]的研究表明RDW与颈动脉狭窄显著相关[优势比(oddsratio,OR)1.77，95%CI1.12～2.82；P＝0.]。一项基于人群的队列研究表明，RDW与颈总动脉内膜中层厚度呈正相关[19]。因此，在普通人群中RDW与动脉粥样硬化呈显著相关。

2.3　心房颤动

一项观察性研究显示，RDW是心脏手术后心房颤动的唯一独立危险因素，同时表现出相当好的敏感性和特异性[20]。另外一项大样本研究对来自普通人群中的名受试者进行了平均长达13.6年的随访，期间有名受试者诊断为新发心房颤动。在校正包括血管危险因素、营养摄入量(铁、维生素B12和叶酸)和血液学参数(血红蛋白、平均红细胞体积和红细胞血红蛋白含量)等潜在混杂因素后，高RDW人群的心房颤动发生率显著高于低RDW人群[21]。

2.4　高Hcy血症

大量研究表明，高Hcy血症与卒中的发生和发展均密切相关。Peng和Pan[22]的研究发现，在排除了先天性维生素B12和叶酸缺乏的成年人群中，RDW与Hcy水平呈正相关。

3　RDW与缺血性卒中

3.1　RDW与缺血性卒中病因学分型

根据TOAST病因学分型标准，缺血性卒中的病因可分为大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管闭塞、其他明确病因和病因未确定[23]。

3.1.1　RDW与大动脉粥样硬化性卒中

根据TOAST病因学分型标准，缺血性卒中的病因可分为大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管闭塞、其他明确病因和病因未确定，其中大动脉粥样硬化性卒中是最主要的卒中亚型[23]。有证据表明，RDW与动脉粥样硬化的发生有关[17,18]。一项横断面研究将例缺血性卒中患者分为颈动脉粥样硬化组(n＝)和对照组(n＝)，结果表明颈动脉粥样硬化组RDW水平显著高于对照组[24]。也就是说，在缺血性卒中患者中，RDW与颈动脉粥样硬化仍然存在显著相关性。

3.1.2　RDW与小血管闭塞性卒中

目前尚无单独探讨RDW与小血管闭塞性卒中相关性的研究，但有研究显示，在校正各种危险因素后，相对于大血管病变性卒中，小血管闭塞性卒中与高血压的关系更为密切[25]。然而，亦有研究认为高血压对两者产生的危害无明显差别[26]。可以推测，高血压在小血管闭塞性卒中的发病过程中具有重要作用。已有研究表示，RDW与人群的血压呈正相关[15,16]。因此，有理由推测RDW与小血管闭塞性卒中风险存在一定的相关联性。

3.1.3　RDW与心源性栓塞

心房颤动导致的心源性栓子脱落是导致心源性栓塞最常见的原因。一项研究纳入例心房颤动患者，其中例在随访期间发生卒中，卒中发生率随着RDW的增高而增高[27]。RDW增高可能与包括心源性栓塞在内的血栓栓塞事件有关[28]。

3.1.4　RDW与病因未确定的卒中

病因未确定的卒中即隐源性卒中，随着研究的深入，目前有明确的证据表明大部分隐源性卒中为栓塞性[29]。造成这些栓塞的主要原因包括亚临床心房颤动、卵圆孔未闭、主动脉弓粥样硬化斑块、非狭窄性复杂性颈动脉粥样斑块以及肿瘤相关性栓塞[30]。其中，亚临床心房颤动、主动脉弓及颈动脉粥样斑块均被认为与RDW存在明确相关性[17,18,19,21,27]。由此推测，RDW可能与隐源性卒中有关。一项针对隐源性卒中危险因素的对照研究显示，病例组RDW、白细胞计数和体重指数均显著高于对照组；在校正潜在混杂因素后，RDW14%是隐源性卒中的唯一独立危险因素，可使隐源性卒中风险增高1.54倍(OR2.54，95%CI1.30～4.96；P＝0.)[31]。

3.2　RDW与缺血性卒中严重程度及转归

Turcato等[32]的研究显示，卒中严重程度与RDW显著相关，而且认为基线RDW可能对患者转归有一定的预测价值。另一项研究也显示，基线RDW是急性缺血性卒中患者3个月时转归不良的独立预测因素(OR1.，95%CI1.～1.；P＝0.)[5]。王三涛等[14]进行的一项回顾性研究表明，急性非心源性缺血性卒中患者RDW显著高于对照组，基线RDW增高与急性非心源性缺血性卒中的病情严重程度相关。多项研究表明，RDW是急性缺血性卒中患者远期功能转归不良和死亡风险的独立预测因素，而且基线RDW增高可独立预测随后的心血管死亡和全因死亡[33,34,35,36,37]。此外，RDW还是接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者溶栓治疗效果和1年生存的独立预测因素[32,38]。尽管如此，仍然有少量研究未能发现基线RDW与急性缺血性卒中的严重程度或功能转归存在相关性[39]。

4　RDW与卒中相关的可能机制

尽管许多研究证实RDW与缺血性卒中的发生和发展及其转归不良和死亡风险存在显著相关性，但具体的病理生理学机制尚未完全阐明。目前比较一致的结论是RDW与炎症反应、氧化应激以及脂质代谢紊乱有关。

4.1　炎症反应

RDW与血液炎症标志物如白细胞介素(interleukin,IL)-6和C反应蛋白有关，目前许多研究也倾向于将RDW作为人体的一种炎症标志物。炎性因子在缺血性脑血管病发病中的作用具有双向性，适当的炎症反应对创伤部位的愈合具有一定的促进作用。研究显示，转化生长因子-β和IL-10在缺血性脑损伤中起着神经保护作用[40,41]。而过度的炎症反应则会产生大量的活性氧和促炎性细胞因子，从而对周围组织造成不利的影响。

RDW增高很可能与炎症反应以及各种促炎性细胞因子有关，反映机体的潜在炎症反应状态。因为一些促炎性细胞因子的活性能引起铁稳态失调，降低骨髓对红细胞生成素的敏感度，并可抑制红细胞生成素的合成及红系祖细胞的增殖，导致受损红细胞生成和造血功能减低，阻碍了红细胞的成熟，致使幼稚红细胞进入血液循环，进而引起RDW增高。

4.2　氧化应激

氧化应激反应主要表现为大量自由基生成，主要原因可能包括活性氧生成过多以及自由基清除能力下降，导致氧化物与抗氧化物动态平衡被破坏，从而表现出一种潜在损伤状态[32,42]。慢性脑缺血大鼠模型的水迷宫试验潜伏期与大鼠体内活性氧水平呈正相关[43]。活性氧主要在线粒体中产生。缺血性卒中发病后，脑组织细胞因缺血而整体处于缺氧状态，线粒体不能进行正常的生理功能，从而产生大量活性氧[44]。多项研究表明，氧化应激可通过破坏红细胞生成、增加红细胞变形能力和红细胞循环半衰期等途径导致RDW增高[45,46,47]。抗氧化物与氧自由基生成系统的失衡可导致组织过氧化损伤。氧化应激能破坏参与细胞功能的大分子物质、膜、DNA和酶，其对红细胞膜及其抗氧化防御基因的损害可诱发红细胞渗透脆性增加，使红细胞生命周期缩短和成熟率降低，从而导致RDW增高[48]。另外，氧化应激还可诱导红细胞与血管内皮黏附并降低红细胞变形能力，从而提高血管阻力。因此，氧化应激也许是高RDW导致缺血性卒中患者转归不良的一个关键环节。

4.3　脂质代谢紊乱

RDW也可能反映了体内的脂质代谢紊乱。红细胞与血浆脂蛋白的胆固醇交换游离膜胆固醇。有研究表明，缺血性卒中患者红细胞膜胆固醇显著增高[49]。在一项研究中，高胆固醇受试者可以表现出更高的RDW[16]。其原因尚不明确，可能是由于红细胞膜胆固醇水平高使红细胞寿命缩短，红细胞更新速度加快，从而导致RDW升高。

4.4　其他机制

影响红细胞成熟的病理改变，例如造血原料缺乏、红细胞破坏、输血等，亦可导致RDW增高[50]。多种基础代谢的异常，例如端粒长度缩短、较差的营养状况、血脂异常、高血压以及红细胞生成素的改变等，亦有可能造成RDW改变。

总的来说，RDW增高对卒中患者的不利影响可能是由于RDW能反映出潜在的慢性炎症、氧化应激或脂质代谢紊乱等不良状态的综合水平。

5　展望

RDW作为血常规的一项指标，检验方法方便快捷，具有极强的临床实用性。尽管红细胞大小不均的存在并不能特异性反映某种病理状况，但这并不能阻碍其作为一项疾病转归的预测指标逐渐应用于临床。不过，其与心脑血管病相关性的机制仍有待进一步研究。由于当前大部分研究显示RDW对卒中发生、发展以及转归不良的预测敏感性和特异性均属中等水平，因此限制了其在临床实践中的应用。此外，既往大部分研究并未收集患者血清铁、维生素B12以及叶酸水平等数据，从而可能导致研究结果产生偏差。由于各研究纳入的人群和选取的不良事件存在差异，因此目前RDW对缺血性卒中病情发展和转归判断并没有确切的截断值。将来仍然需要进一步研究RDW对风险评估的临床效用。另外，目前RDW与出血性卒中的相关研究甚少，其在出血性卒中发生和发展过程中的作用尚不清楚。