血管内的这种潜伏分子,或是动脉粥样硬 [复制链接]

提起低密度脂蛋白（LDL），可能有些人会感到陌生，也有些人会认为它只是普通血脂化验单上的一项检查结果，但其实这一结果对于临床医生判断患者动脉粥样硬化病情的进展至关重要，尤其是心脑血管病人更为重要。

心血管临床指南很早就指出，具有冠状动脉粥样硬化心脏病的患者，其低密度脂蛋白水平需控制在1.8mmol/L或控制在发病首次化验的一半水平，因此这一分子与人体健康关系机密。

先前的研究认为，在血管壁由于高血压或者其他病理过程撕裂后，低密度脂蛋白才进入血管内皮，在内皮下聚集并被巨噬细胞和平滑肌细胞（SMC）吞噬，进而产生泡沫细胞，并诱导更多的白细胞聚集，最终形成粥样斑块，导致血管供应区出现缺血缺氧的表现，如果这一病理过程发生在心脏的冠状动脉，那就可以引发患者出现冠心病，其后果往往比较严重。目前临床控制血脂水平一般使用他汀类药物和依折麦布。

（来源：SR-B1drivesendothelialcellLDLtranscytosisviaDOCK4topromoteatherosclerosis）

最近，德州大学西南医学中心PhilipW.Shaul教授团队在小鼠体内发现，血管内竟然存在”内奸”——内皮细胞上的SR-B1受体能主动吸收血液内的低密度脂蛋白，然后在细胞的内皮侧通过排出，进而导致低密度脂蛋白在内皮下聚集，并吸引白细胞产生泡沫细胞。

这一结论与先前对于动脉粥样硬化形成机制的认识完全不同，先前的认识认为这是一个被动过程，而PhilipW.Shaul教授的研究表明，这完全可以是一个主动的过程。

我们知道，脂蛋白分为”好脂蛋白”——高密度脂蛋白（HDL）和”坏脂蛋白”——低密度脂蛋白（LDL）。

高密度脂蛋白将逆向运输胆固醇到肝脏，使得血液中的胆固醇被肝脏降解消化，而SR-B1正是首次在肝细胞膜上被发现，其介导HDL在肝脏上的识别与吸收，同时SR-B1与HDL结合可以促进内皮细胞释放NO，促进内皮修复，抑制炎症产生，进而起到预防动脉粥样硬化的作用。表面看，SR-B1真的是预防疾病发生的”良民”。

图丨SR-B1敲除与正常鼠的血管对比（来源：SR-B1drivesendothelialcellLDLtranscytosisviaDOCK4topromoteatherosclerosis）

但PhilipW.Shaul教授发现，不仅肝细胞表面可以表达SR-B1，在外周血管的内皮细胞也可以表达SR-B1，但其作用却与肝细胞上的截然不同，竟充当”内奸”吸收LDL。为了证实SR-B1在动脉粥样硬化中的致病作用，PhilipW.Shaul教授将SR-B1基因敲除小鼠与正常小鼠的动脉做了比较，结果发现敲除SR-B1可以大大减少动脉粥样硬化的发生！同时血管内的LDL含量相比正常小鼠也大幅度减少，血管内的炎症反应明显减弱。

但敲除这一分子是不是会影响血液内胆固醇的水平呢？研究人员发现，敲除内皮细胞SR-B1并不影响胆固醇水平，这是因为SR-B1是LDL和HDL的双受体，同时他们还发现SR-B1对于LDL的转运依赖于一个叫DOCK4的分子，敲除DOCK4可以大大减少动脉粥样硬化的形成，单纯敲除DOCK4并不影响SR-B1对于HDL的吸收功能。

图丨电镜下被标记的LDL与SR-B1（来源：SR-B1drivesendothelialcellLDLtranscytosisviaDOCK4topromoteatherosclerosis）

小鼠试验后，研究团队在人体上进行了验证，他们发现动脉粥样硬化患者的体内SR-B1和DOCK4均高于正常人，这也就提示这一”内奸”行为在人体同样适用。

因此，如果可以开发出靶向SR-B1或DOCK4的药物，动脉粥样硬化患者的病情有望得到进一步控制。针对这两种分子的靶向药物具有巨大的临床应用潜力。